异基因外围血干细胞移植(5)
至今尚不清楚为什么含大量T细胞的PBSC移植物的输入并不引起aGVHR的增加。然而，异基因移植物中的T细胞绝对数是否为导致严重GVHR的决定性因素，目前尚难肯定，似乎供者移植物中T细胞中的质量决定发生GVHR及其程度方面较其数量更重要。另一个可能的解释是前面曾提到的GVHR的发生与PBSC移植物中占优势的调节性T细胞亚群的调控有关。由于能进行充分随访的病人数目很有限，目前尚不能得出allo-PBSCT对于cGVHR影响作用的明确结论。正如表11-1-2所提到的，(32-79)%的病人发生了局限性或广泛性的cGVHR。有一个例外，所有的作者均通过各自的观察得出结论，即allo-PBSCT后cGVHR与BMT是具有可比性的，但必须要提及的是，接受PBSCT的病人中有许多人年龄偏大或有其它可能增加cGVHR危险因素。目前正在进行的随机研究将提供更多关于这方面的准确信息。我院对近70例allo-PBSCT的经验证实，cGVHR的发生率明显高于BMT，但广泛性cGVHR的发生率与BMT相似。
六、 GVL作用
, 百拇医药
由于异基因造血干细胞移植物的抗白血病效应主要依靠T细胞和NK细胞介导，PBSC异基因移植物中所含大量淋巴细胞的输入能够增加GVL作用。尽管现在要得出一个有确凿证据的结论尚为时太早，但对CML病人的初步观察资料显示，移植后通过检测bcr/abl PCR 来确定的达到完全根治的病人，在PBSCT组确实高于BMT组。这与我们以小鼠为模型所做的PBSC与BM异基因移植的GVL作用是相一致的：在MHC相合条件下，将未经处理的PBSC输入接受了致死性照射的含有B-淋巴系白血病细胞A20的受者，相对于以同样数量未经处理骨髓细胞移植组，前者复发率为29%，明显低于后者的60%(P<0.05)。另外，BMT后白血病复发可用异基因PBSC进行解救，有力证明PBSC有较强GVL作用。与非动员性供者白细胞输注(DLI)相比，PBSC的优势主要是：①受者造血功能的恢复较快，血细胞减少的时期较短；②PBSC输入前的骨髓抑制性化疗有可能降低病人肿瘤细胞负荷；③供者来源的造血细胞可能与恶性克隆产生竞争；④DLI相关的GVHR减低是由于动员期间G-CSF的免疫调节作用所致。初步资料显示，在allo-BMT后复发的CML或AML病人，通过输注经过动员的供者源PBSC仍然可能获得长久缓解。即使对于那些接受大剂量化疗的病人，常规DLI也能避免出现严重的血细胞减少症，而致命性的GVHR并未曾发生过。总之，上述观察提示，对于接受异基因造血干细胞移植后的病人而言，以动员后的allo-PBSC救援是其希望所在。
, 百拇医药
七、 移植物工程
早在本世纪七十年代，人们已成功的尝试通过处理allo-BM移植物来达到去除引起GVHR细胞的目的。然而，临床实践证明，T细胞去除(TCD)的BMT受到以下两个主要问题的限制：即TCD后GVHR死亡率的降低被以下二者抵消了：①植入失败率明显增加；②由于移植物中非特异性造血干细胞的损失及GVL作用的消除而导致的复发率的明显提高。与BM相比，由于可以从动员的外周血中获得“无限”的干细胞及免疫调节细胞数，所以PBSC可以帮助我们避免上述问题的发生。结合近来细胞分离技术的进展，PBSC越发显示为体外移植物工程的极好来源。曾有报道通过CD34+细胞分选可以从PBSC移植物中去除3-4个对数级的T细胞，同时已将CD34+细胞移植物用于异基因移植临床中，这方面的内容详见本书第十二章。从表11-1-3中可见，尽管移植的T细胞数少于1×105/kg，仍有相当比例的病人发生急性GVHR。在CD34+分选术开展前，人们曾普遍认为输入T细胞数高于1×105/kg才可能引发GVHR，毕竟，这些建立在极限稀释测定基础上的早期评估远不如采用免疫表型分析来的精确。因此，为有效的预防GVHR，采用更强的TCD就显得很必需。现在，采用T细胞特异性抗体及CD34+分选的双重净化可以达到TCD超过4个对数级的水平，并且即使对于仅单倍体相合移植，也可以将GVHR完全消除(见表11-1-4)。在这些初步的试验中，移植失败率很低，表明应用PBSC可以确实防止植入失败。尽管上述TCD经历了双重净化过程，但受者的免疫恢复仍是足够充分的—至少是对于儿童受者。由于移植后受者所的胸腺功能低下，BMT后T细胞的再生在很大程度上依赖于移植物的所含有的成塾T细胞数，因此对接受重度TCD的HLA半相合PBSCT的成人患者，移植后免疫重建可能会出现一些延迟。进行TCD后白血病复发率增加并没有明显超过单纯行CD34+分选PBSCT组，而且，从PBSC中分离出的大量淋巴细胞可用于增加CD34+细胞移植后的GVL作用。目前正在研究, 百拇医药(陈虎)
六、 GVL作用
, 百拇医药
由于异基因造血干细胞移植物的抗白血病效应主要依靠T细胞和NK细胞介导，PBSC异基因移植物中所含大量淋巴细胞的输入能够增加GVL作用。尽管现在要得出一个有确凿证据的结论尚为时太早，但对CML病人的初步观察资料显示，移植后通过检测bcr/abl PCR 来确定的达到完全根治的病人，在PBSCT组确实高于BMT组。这与我们以小鼠为模型所做的PBSC与BM异基因移植的GVL作用是相一致的：在MHC相合条件下，将未经处理的PBSC输入接受了致死性照射的含有B-淋巴系白血病细胞A20的受者，相对于以同样数量未经处理骨髓细胞移植组，前者复发率为29%，明显低于后者的60%(P<0.05)。另外，BMT后白血病复发可用异基因PBSC进行解救，有力证明PBSC有较强GVL作用。与非动员性供者白细胞输注(DLI)相比，PBSC的优势主要是：①受者造血功能的恢复较快，血细胞减少的时期较短；②PBSC输入前的骨髓抑制性化疗有可能降低病人肿瘤细胞负荷；③供者来源的造血细胞可能与恶性克隆产生竞争；④DLI相关的GVHR减低是由于动员期间G-CSF的免疫调节作用所致。初步资料显示，在allo-BMT后复发的CML或AML病人，通过输注经过动员的供者源PBSC仍然可能获得长久缓解。即使对于那些接受大剂量化疗的病人，常规DLI也能避免出现严重的血细胞减少症，而致命性的GVHR并未曾发生过。总之，上述观察提示，对于接受异基因造血干细胞移植后的病人而言，以动员后的allo-PBSC救援是其希望所在。
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七、 移植物工程
早在本世纪七十年代，人们已成功的尝试通过处理allo-BM移植物来达到去除引起GVHR细胞的目的。然而，临床实践证明，T细胞去除(TCD)的BMT受到以下两个主要问题的限制：即TCD后GVHR死亡率的降低被以下二者抵消了：①植入失败率明显增加；②由于移植物中非特异性造血干细胞的损失及GVL作用的消除而导致的复发率的明显提高。与BM相比，由于可以从动员的外周血中获得“无限”的干细胞及免疫调节细胞数，所以PBSC可以帮助我们避免上述问题的发生。结合近来细胞分离技术的进展，PBSC越发显示为体外移植物工程的极好来源。曾有报道通过CD34+细胞分选可以从PBSC移植物中去除3-4个对数级的T细胞，同时已将CD34+细胞移植物用于异基因移植临床中，这方面的内容详见本书第十二章。从表11-1-3中可见，尽管移植的T细胞数少于1×105/kg，仍有相当比例的病人发生急性GVHR。在CD34+分选术开展前，人们曾普遍认为输入T细胞数高于1×105/kg才可能引发GVHR，毕竟，这些建立在极限稀释测定基础上的早期评估远不如采用免疫表型分析来的精确。因此，为有效的预防GVHR，采用更强的TCD就显得很必需。现在，采用T细胞特异性抗体及CD34+分选的双重净化可以达到TCD超过4个对数级的水平，并且即使对于仅单倍体相合移植，也可以将GVHR完全消除(见表11-1-4)。在这些初步的试验中，移植失败率很低，表明应用PBSC可以确实防止植入失败。尽管上述TCD经历了双重净化过程，但受者的免疫恢复仍是足够充分的—至少是对于儿童受者。由于移植后受者所的胸腺功能低下，BMT后T细胞的再生在很大程度上依赖于移植物的所含有的成塾T细胞数，因此对接受重度TCD的HLA半相合PBSCT的成人患者，移植后免疫重建可能会出现一些延迟。进行TCD后白血病复发率增加并没有明显超过单纯行CD34+分选PBSCT组，而且，从PBSC中分离出的大量淋巴细胞可用于增加CD34+细胞移植后的GVL作用。目前正在研究, 百拇医药(陈虎)