造血生长因子的生物特性及其临床应用(1)
造血生长因子(Hematopoietic Growth Factors，HGFs)是指参与调控或影响造血的生长因子。自本世纪60年代Bradley等建立小鼠骨髓细胞体外琼脂培养技术以来，首先从功能上确认存在粒系、巨核系及粒-巨噬系等生长、成熟的细胞因子，又称集落刺激因子(Colony Stimulating Factors，CSFs)。进入80年代后，随着分子生物学、细胞生物学及免疫学等学科相关技术的发展和应用，越来越多的与造血有关的细胞因子相继被发现。除CSF外，还包括白细胞介素(Interleukin，IL)类、干细胞因子(Stem Cell Factor，SCF)、促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)、血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)、白血病抑制因子(Leukemia lnhibitory Factor LIF)；III类酪氨酸激酶受体配基(Flt-3/Flk-2 Ligand，FL)等。另外，生长激素(Growth Factor，GH)，睫状神经生长因子(Ciliary Neorotrophic Factor，CNTF)等与造血有关的免疫调节因子亦被划为HGFs之列。
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HGFs种类虽多，但它们都是中小分子量的蛋白质或糖蛋白，除个别因子(如IL-3仅由T细胞产生)由一种细胞产生外，大都由两种或两种以上的细胞所分泌，而且，往往具有几种不同的靶细胞(1L-5在体内仅作用于嗜酸性粒细胞)。从生物学活性看，有些HGFs表现出较特异的生物学作用，如M-CSF、TPO及EPO，另外一些则介导更广泛的生理作用。一般说来，作用靶细胞越成熟的HGFs，其生理学作用相对特异；靶细胞越幼稚或者分化程度越低的HGFs，其生理作用则相对多样化。通常，HGFs既能以单链蛋白的形式存在，亦可以二(寡)聚体的形式存在。如IL-2为单链分子，IL-12则为异二聚体。有些HGFs刚由靶细胞分泌出胞时，以较大的前体分子存在，它们或者已具有生物学活性(如Il-1前体)；或者前体分子无活性但经蛋白酶作用后才有活性(如IL-1)；还有的HGF(如M-CSF)由于具mRAN存在不同的剪接形式而表现为大分子或小分子形式，且二者均具有生物活性。信号肽是分泌型蛋白出胞过程中的先导序列，对于蛋白质的正常分泌和活性维持具有重要作用，大多数HGFs具有这一普遍的信号肽序列，但少数因子(如IL-1)缺乏此先导序列，其分泌机制尚不清楚。应当说，蛋白的糖基化是某些蛋白质实现其功能的重要条件之一，这主要表现在体内活性上，例如EPO的糖基化为其体内活性所必需，而有些HGFs虽无糖基化却在体内仍有活性；实验结果表明，糖基化与否对HGFs的体外活性似乎不产生显著影响，因此推测，糖基化之所以对维持某些HGFs的体内活性具有重要作用，可能是它保护这些HGFs免受肝脏水解的缘故。至于HGFs作用的种属特异性，则决定于HGFs序列在不同种属间的同源程度，即保守程度越高，HGFs对种属要求的特异性越低，反之亦然。总之，HGFs上述诸方面的结构特点和性质反映出它们在造血调控过程中的复杂性和多样性。每个HGF都有其特定的靶细胞。这些靶细胞的膜表面分布着HGF的特异受体，无一例外地，HGF与各自的受体结合后引发一系列的胞内级联反应，最终通过影响某些主化过程(如胞内离子浓度的变化)或调节特定基因的表达而实现各自的调节作用。除受体蛋白本身外、多种信号分子参与了胞内的级联反应，诸如蛋白激酶、磷酸酶以及部分癌基因产物等。
为了更直观地了解并比较HGFs的性质、来源、分子生物学特征、主要功能、临床应用的适应症、细胞因子抑制剂等，现将主要的HGFs成员归纳为表1、2、3、4。
, 百拇医药(裴雪涛)
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HGFs种类虽多，但它们都是中小分子量的蛋白质或糖蛋白，除个别因子(如IL-3仅由T细胞产生)由一种细胞产生外，大都由两种或两种以上的细胞所分泌，而且，往往具有几种不同的靶细胞(1L-5在体内仅作用于嗜酸性粒细胞)。从生物学活性看，有些HGFs表现出较特异的生物学作用，如M-CSF、TPO及EPO，另外一些则介导更广泛的生理作用。一般说来，作用靶细胞越成熟的HGFs，其生理学作用相对特异；靶细胞越幼稚或者分化程度越低的HGFs，其生理作用则相对多样化。通常，HGFs既能以单链蛋白的形式存在，亦可以二(寡)聚体的形式存在。如IL-2为单链分子，IL-12则为异二聚体。有些HGFs刚由靶细胞分泌出胞时，以较大的前体分子存在，它们或者已具有生物学活性(如Il-1前体)；或者前体分子无活性但经蛋白酶作用后才有活性(如IL-1)；还有的HGF(如M-CSF)由于具mRAN存在不同的剪接形式而表现为大分子或小分子形式，且二者均具有生物活性。信号肽是分泌型蛋白出胞过程中的先导序列，对于蛋白质的正常分泌和活性维持具有重要作用，大多数HGFs具有这一普遍的信号肽序列，但少数因子(如IL-1)缺乏此先导序列，其分泌机制尚不清楚。应当说，蛋白的糖基化是某些蛋白质实现其功能的重要条件之一，这主要表现在体内活性上，例如EPO的糖基化为其体内活性所必需，而有些HGFs虽无糖基化却在体内仍有活性；实验结果表明，糖基化与否对HGFs的体外活性似乎不产生显著影响，因此推测，糖基化之所以对维持某些HGFs的体内活性具有重要作用，可能是它保护这些HGFs免受肝脏水解的缘故。至于HGFs作用的种属特异性，则决定于HGFs序列在不同种属间的同源程度，即保守程度越高，HGFs对种属要求的特异性越低，反之亦然。总之，HGFs上述诸方面的结构特点和性质反映出它们在造血调控过程中的复杂性和多样性。每个HGF都有其特定的靶细胞。这些靶细胞的膜表面分布着HGF的特异受体，无一例外地，HGF与各自的受体结合后引发一系列的胞内级联反应，最终通过影响某些主化过程(如胞内离子浓度的变化)或调节特定基因的表达而实现各自的调节作用。除受体蛋白本身外、多种信号分子参与了胞内的级联反应，诸如蛋白激酶、磷酸酶以及部分癌基因产物等。
为了更直观地了解并比较HGFs的性质、来源、分子生物学特征、主要功能、临床应用的适应症、细胞因子抑制剂等，现将主要的HGFs成员归纳为表1、2、3、4。
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