耐药球菌感染现状和合理治疗的重要性(1)
一.细菌耐药性的产生及其发展概况
引起临床细菌性感染的致病菌包括需氧菌与厌氧菌均分阳性菌与阴性菌二大类，每类又各分为球菌与杆菌。需氧阳性球菌与阴性杆菌是临床最常见的二类致病菌。由于细菌能产生耐药性，使一些本来很容易用常用抗菌药物治愈的细菌性感染发展成为难治的耐药菌感染，不能不引起医务人员和社会各界的重视。
细菌为什么能对抗菌药物产生耐药性？自然界的微生物为了维持自身代谢保护生存条件免受其它微生物侵袭，在其生长过程中会产生一些次级代谢产物，这些化物物质具有调节本身代谢和杀灭其它微生物的作用，是微生物产生的一种抗生物质。自从微生物产生的这种抗生物质被人类发现并被研制成抗菌药物以来，人类开始介入了微生物之间的抗生斗争。细菌也就把人类制成的抗菌药物视作抗斗的对象，只要接触过某种抗菌药物就千方百计制造出能灭活抗菌药物的物质如各种灭活酶，或改变本身的代谢规律使抗菌药物无法将其杀灭。这样就形成了细菌对抗菌药的耐药性，使本来有效的抗菌药物在遇到耐药菌引起的感染时疗效下降甚至完全无效。
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早期细菌耐药的表现主要为某种细菌对某类药物耐药，如30年代末磺胺药上市，40年代临床广泛使用磺胺药后，1950年日本报道80%～90%的志贺氏痢疾杆菌对磺胺药耐药了。1940年青霉素问世后，1951年就发现金黄色葡萄球菌能产生β-内酰胺酶灭活青霉素而对青霉素产生了耐药性，此后60年代、70年代，细菌耐药性主要表现为金黄色葡萄球菌和一般肠道阴性杆菌由于能产生β-内酰胺酶使青霉素类和一代头孢菌素抗菌作用下降，同时也发现细菌能产生不同的酶，可灭作用于细菌体内蛋白合成的抗生素形成对这些抗生素不同程度耐药性。但当时这些耐药菌大多可被其后开发的一些抗生素与抗菌药所控制。80年代以后细菌耐药性逐步升级，自80年代后期至90年代，人们对阴性杆菌产生的超广谱酶(ESBLs)和染色体介导的Ⅰ类酶引起了注意，并对由于广泛使用三代头孢菌素引起的对包括三代头孢菌素在内的多种抗生素耐药的多重耐药阴性杆菌的增加所有警惕。另外一个严重的问题是阳性球菌中出现了非常难治的多重耐药菌感染，这种高度耐药的多重耐药阳性球菌除个别抗生素外几乎对所有抗菌药物都耐药，对临床形成了很大的威胁，已引起全球的震惊和高度的重视。有重要临床意义的多重耐药阳性球菌包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE)和甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌，后二种葡萄球菌因凝固酶阴性，又称为凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)；青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)，万古霉素耐药肠球菌(VER)。近年来由于出现了万古霉素中介金葡菌，人们十分关注对万古霉素MRSA的监测。近年来还开始注意红霉素耐药β-溶血性链球菌化脓性链球菌的发展，特别是耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的化脓性链球菌(MLSB耐药)β-溶血性链球菌的耐药性发展。
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二、耐药阳性球菌的耐药机制
葡萄球菌由于产生β-内酰胺酶，可对β-内酰胺类抗生素产生不同程度的耐药性。但多重耐药甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)有着不同于一般产酶耐药金葡菌的独特的耐药机制。这种高度耐药的MRSA由敏感金葡菌的青霉素结合蛋白(PBPs)组成，多一个PBP-2a，其功能相当于敏感金葡菌全部主要PBPs的功能，并且与抗生素结合的亲和力极低，因而细菌对万古霉素以外几乎所有常用抗生素都耐药。青霉素结合蛋白细菌细胞壁合成过程中维持其生理功能不可缺少的酶蛋白系。β-内酰胺类抗生素通过与细菌主要PBPs结合，使细菌胞壁合成过程中的交叉连接不能形成，由此影响粘肽的合成，致使细菌不能合成细胞壁而溶菌死亡。敏感的金黄色葡萄球菌有5个PBPs[PBP-1(87KDa),PBP-2(80KDa),PBP-3'(75KDa)与PBP-4(41KDa)]，不具有78KDa的PBP-2a。表达PBP-2a的结构基因是mecA。MecA编码表达PBP-2a需有以下二个条件：①有β-内酰胺类抗生素存在；②在调控基因mecI与mecRI的作用下，mecI编码产生mecI蛋白，是一个抑制子(repressor)；mecRI基因编码产生MecRI蛋白，为辅助诱导因子(coinducer)。当诱导剂β-内酰胺类抗生素存在时，MecRI蛋白能与诱导剂结合而被激活，活化了的MecRI蛋白能移去抑制子MecI对mecA基因的抑制作用，结果mecA在去抑制的条件下转录表达产生了PBP-2a蛋白。近代研究表明除mecA为主要结构基因外，femA，blaA分别在调控基因femI,femRI和blaRI作用下也有编码产生PBP-2a的可能性。, http://www.100md.com(李家泰)
引起临床细菌性感染的致病菌包括需氧菌与厌氧菌均分阳性菌与阴性菌二大类，每类又各分为球菌与杆菌。需氧阳性球菌与阴性杆菌是临床最常见的二类致病菌。由于细菌能产生耐药性，使一些本来很容易用常用抗菌药物治愈的细菌性感染发展成为难治的耐药菌感染，不能不引起医务人员和社会各界的重视。
细菌为什么能对抗菌药物产生耐药性？自然界的微生物为了维持自身代谢保护生存条件免受其它微生物侵袭，在其生长过程中会产生一些次级代谢产物，这些化物物质具有调节本身代谢和杀灭其它微生物的作用，是微生物产生的一种抗生物质。自从微生物产生的这种抗生物质被人类发现并被研制成抗菌药物以来，人类开始介入了微生物之间的抗生斗争。细菌也就把人类制成的抗菌药物视作抗斗的对象，只要接触过某种抗菌药物就千方百计制造出能灭活抗菌药物的物质如各种灭活酶，或改变本身的代谢规律使抗菌药物无法将其杀灭。这样就形成了细菌对抗菌药的耐药性，使本来有效的抗菌药物在遇到耐药菌引起的感染时疗效下降甚至完全无效。
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早期细菌耐药的表现主要为某种细菌对某类药物耐药，如30年代末磺胺药上市，40年代临床广泛使用磺胺药后，1950年日本报道80%～90%的志贺氏痢疾杆菌对磺胺药耐药了。1940年青霉素问世后，1951年就发现金黄色葡萄球菌能产生β-内酰胺酶灭活青霉素而对青霉素产生了耐药性，此后60年代、70年代，细菌耐药性主要表现为金黄色葡萄球菌和一般肠道阴性杆菌由于能产生β-内酰胺酶使青霉素类和一代头孢菌素抗菌作用下降，同时也发现细菌能产生不同的酶，可灭作用于细菌体内蛋白合成的抗生素形成对这些抗生素不同程度耐药性。但当时这些耐药菌大多可被其后开发的一些抗生素与抗菌药所控制。80年代以后细菌耐药性逐步升级，自80年代后期至90年代，人们对阴性杆菌产生的超广谱酶(ESBLs)和染色体介导的Ⅰ类酶引起了注意，并对由于广泛使用三代头孢菌素引起的对包括三代头孢菌素在内的多种抗生素耐药的多重耐药阴性杆菌的增加所有警惕。另外一个严重的问题是阳性球菌中出现了非常难治的多重耐药菌感染，这种高度耐药的多重耐药阳性球菌除个别抗生素外几乎对所有抗菌药物都耐药，对临床形成了很大的威胁，已引起全球的震惊和高度的重视。有重要临床意义的多重耐药阳性球菌包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE)和甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌，后二种葡萄球菌因凝固酶阴性，又称为凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)；青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)，万古霉素耐药肠球菌(VER)。近年来由于出现了万古霉素中介金葡菌，人们十分关注对万古霉素MRSA的监测。近年来还开始注意红霉素耐药β-溶血性链球菌化脓性链球菌的发展，特别是耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的化脓性链球菌(MLSB耐药)β-溶血性链球菌的耐药性发展。
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二、耐药阳性球菌的耐药机制
葡萄球菌由于产生β-内酰胺酶，可对β-内酰胺类抗生素产生不同程度的耐药性。但多重耐药甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)有着不同于一般产酶耐药金葡菌的独特的耐药机制。这种高度耐药的MRSA由敏感金葡菌的青霉素结合蛋白(PBPs)组成，多一个PBP-2a，其功能相当于敏感金葡菌全部主要PBPs的功能，并且与抗生素结合的亲和力极低，因而细菌对万古霉素以外几乎所有常用抗生素都耐药。青霉素结合蛋白细菌细胞壁合成过程中维持其生理功能不可缺少的酶蛋白系。β-内酰胺类抗生素通过与细菌主要PBPs结合，使细菌胞壁合成过程中的交叉连接不能形成，由此影响粘肽的合成，致使细菌不能合成细胞壁而溶菌死亡。敏感的金黄色葡萄球菌有5个PBPs[PBP-1(87KDa),PBP-2(80KDa),PBP-3'(75KDa)与PBP-4(41KDa)]，不具有78KDa的PBP-2a。表达PBP-2a的结构基因是mecA。MecA编码表达PBP-2a需有以下二个条件：①有β-内酰胺类抗生素存在；②在调控基因mecI与mecRI的作用下，mecI编码产生mecI蛋白，是一个抑制子(repressor)；mecRI基因编码产生MecRI蛋白，为辅助诱导因子(coinducer)。当诱导剂β-内酰胺类抗生素存在时，MecRI蛋白能与诱导剂结合而被激活，活化了的MecRI蛋白能移去抑制子MecI对mecA基因的抑制作用，结果mecA在去抑制的条件下转录表达产生了PBP-2a蛋白。近代研究表明除mecA为主要结构基因外，femA，blaA分别在调控基因femI,femRI和blaRI作用下也有编码产生PBP-2a的可能性。, http://www.100md.com(李家泰)