慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展(2)
(二)核苷类似物(nucleoside analogues)
核苷类似物是近年来抗病毒药物研制的热点，进展很快。核苷类似物主要通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidinc kinase)，使之磷酶化成为三磷酸核苷类似物，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性；并与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。用于治疗慢性乙肝的核苷类似物主要有以下几种：
1、阿糖腺苷(Adenine arabinoside;Ara-A)和单磷酸阿糖腺苷(Ara-Amp)
Ara-A用于治疗慢性乙型肝炎，对HBeAg和HBV DNA的阴转率为30%～40%。根据国内研究，与胸腺肽或乙肝疫苗合用可以提高疗效。
Ara-A的水溶性低，只能稀释后供静脉滴注。而Ara-Amp的水溶性高，较Ara-A达400倍，除供静脉滴注外，可供肌肉注射。目前Ara-ALT已淘汰不用，均采用Ara-Amp治疗。剂量为200mg每日2次。(体重≤60kg者，前10天剂量为200mg，每日2次，以后改为200mg，每日1次)。肌肉注射或静脉滴注。疗程为30日。治疗有效者可间隔半个月后，再重复1个疗程。不良反应可有食欲减退，恶心、呕吐腹泻等胃肠道反应。偶可引起白细胞及血小板降低，最严重反应为肢痛症，是该药引起的神经肌肉毒性，一般应用上述剂量很少发生。但在治疗过程中须密切观察。
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2、拉咪呋啶(Lamivudine，二脱氧硫代胞苷，3TC)
Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS。以后发现对HBV和HIV混合感染病人，有明显的抗HBV作用。在动物实验中，对鸭乙肝病毒(DHBV)和黑猩猩感染HBV均有很强的抑制作用。
近年来对Lamivudine治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。治疗1年的临床试验结果：口服Lamivudin 100mg/d，于服药2～4周后，血清HBV DNA水平明显下降，HBV DNA阴转率可达90%。1年时，HBV DNA持续阳转率为80%。ALT持续复常率为60%。但HBeAg阴转率约为20%～25%。HBeAg血清转换(血清HBeAg阴转，抗HBe阳转)率为15%～20%。治疗1年时肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。但过早停药，多数病人出现复发。目前认为出现HBeAg血清转换后，常可获得持久疗效，停用Lamivudine后常不出现复发。可以作为拉咪呋啶停药的指征。建议在拉咪呋啶治疗至病人出现HBeAg血清转换，继续用药6个月后复查，仍保持HBeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床研究发现，病人治疗前血清ALT升高程度与HBeAg血清转换率密切相关。病人治疗前血清ALT愈高(ALT≥2～5倍正常值上限)，拉咪呋啶治疗的效果愈好。因此，拉咪呋啶治疗的指征，应选择治疗前血清ALT升高的慢性乙肝病人。
, 百拇医药
长期(一般在6个月以上)应用Lamivudine治疗后，HBV DNA多聚酶C区可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸)的变异，YMDD变异共分2型；1型YMDD变异为HBV聚合酶基因(P区基因)第741个核苷酸部位，A→G置换，因而，使HBV DNA多聚酶C区YMDD分子中，第522个密码子蛋氨酸被缬氨酸取代，成为YVDD变异。Ⅱ型YMDD变异为P基因区743个核苷酸的G→T置换，使HBV DNA多聚酶C区YMDD分子中，第522个密码子蛋氨酸被异亮氨酸取代，成为YIDD变异。YVDD和YIDD变异均可伴有P区基因699个核苷酸T→A的置换，使HBV DNA对聚酶B区528个密码子亮氨酸被蛋氨酸取代，成为L528M变异，但与YVDD合并变异较常见。
YMDD变异株的复制能力低于野生株。因此，一般血清中HBV DNA水平较低，但停止治疗后，野生株可重新替代变异株。当发生YMDD变异时，可引起对拉咪呋啶的耐药，HBV又重新复制，病人病情可以复发。但多数病人仅有HBV DNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平。继续用Lamivudine治疗仍能有效，可出现血清HBeAg血清转换，肝组织象亦有改善，但须密切观察。当病人血清≥5倍正常值上限，并出现食欲不振、恶心、呕吐等肝炎症状加重时，或发生黄疸或肝功能失代偿改变时，应及时停药，积极应用保肝治疗并密切观察病情变化。Lamivudine治疗不良反应很轻，与安慰剂组无明显差别。无心、脑、肝、肾等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶和肌酶升高的现象。, http://www.100md.com(斯崇文)
核苷类似物是近年来抗病毒药物研制的热点，进展很快。核苷类似物主要通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidinc kinase)，使之磷酶化成为三磷酸核苷类似物，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性；并与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。用于治疗慢性乙肝的核苷类似物主要有以下几种：
1、阿糖腺苷(Adenine arabinoside;Ara-A)和单磷酸阿糖腺苷(Ara-Amp)
Ara-A用于治疗慢性乙型肝炎，对HBeAg和HBV DNA的阴转率为30%～40%。根据国内研究，与胸腺肽或乙肝疫苗合用可以提高疗效。
Ara-A的水溶性低，只能稀释后供静脉滴注。而Ara-Amp的水溶性高，较Ara-A达400倍，除供静脉滴注外，可供肌肉注射。目前Ara-ALT已淘汰不用，均采用Ara-Amp治疗。剂量为200mg每日2次。(体重≤60kg者，前10天剂量为200mg，每日2次，以后改为200mg，每日1次)。肌肉注射或静脉滴注。疗程为30日。治疗有效者可间隔半个月后，再重复1个疗程。不良反应可有食欲减退，恶心、呕吐腹泻等胃肠道反应。偶可引起白细胞及血小板降低，最严重反应为肢痛症，是该药引起的神经肌肉毒性，一般应用上述剂量很少发生。但在治疗过程中须密切观察。
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2、拉咪呋啶(Lamivudine，二脱氧硫代胞苷，3TC)
Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS。以后发现对HBV和HIV混合感染病人，有明显的抗HBV作用。在动物实验中，对鸭乙肝病毒(DHBV)和黑猩猩感染HBV均有很强的抑制作用。
近年来对Lamivudine治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。治疗1年的临床试验结果：口服Lamivudin 100mg/d，于服药2～4周后，血清HBV DNA水平明显下降，HBV DNA阴转率可达90%。1年时，HBV DNA持续阳转率为80%。ALT持续复常率为60%。但HBeAg阴转率约为20%～25%。HBeAg血清转换(血清HBeAg阴转，抗HBe阳转)率为15%～20%。治疗1年时肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。但过早停药，多数病人出现复发。目前认为出现HBeAg血清转换后，常可获得持久疗效，停用Lamivudine后常不出现复发。可以作为拉咪呋啶停药的指征。建议在拉咪呋啶治疗至病人出现HBeAg血清转换，继续用药6个月后复查，仍保持HBeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床研究发现，病人治疗前血清ALT升高程度与HBeAg血清转换率密切相关。病人治疗前血清ALT愈高(ALT≥2～5倍正常值上限)，拉咪呋啶治疗的效果愈好。因此，拉咪呋啶治疗的指征，应选择治疗前血清ALT升高的慢性乙肝病人。
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长期(一般在6个月以上)应用Lamivudine治疗后，HBV DNA多聚酶C区可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸)的变异，YMDD变异共分2型；1型YMDD变异为HBV聚合酶基因(P区基因)第741个核苷酸部位，A→G置换，因而，使HBV DNA多聚酶C区YMDD分子中，第522个密码子蛋氨酸被缬氨酸取代，成为YVDD变异。Ⅱ型YMDD变异为P基因区743个核苷酸的G→T置换，使HBV DNA多聚酶C区YMDD分子中，第522个密码子蛋氨酸被异亮氨酸取代，成为YIDD变异。YVDD和YIDD变异均可伴有P区基因699个核苷酸T→A的置换，使HBV DNA对聚酶B区528个密码子亮氨酸被蛋氨酸取代，成为L528M变异，但与YVDD合并变异较常见。
YMDD变异株的复制能力低于野生株。因此，一般血清中HBV DNA水平较低，但停止治疗后，野生株可重新替代变异株。当发生YMDD变异时，可引起对拉咪呋啶的耐药，HBV又重新复制，病人病情可以复发。但多数病人仅有HBV DNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平。继续用Lamivudine治疗仍能有效，可出现血清HBeAg血清转换，肝组织象亦有改善，但须密切观察。当病人血清≥5倍正常值上限，并出现食欲不振、恶心、呕吐等肝炎症状加重时，或发生黄疸或肝功能失代偿改变时，应及时停药，积极应用保肝治疗并密切观察病情变化。Lamivudine治疗不良反应很轻，与安慰剂组无明显差别。无心、脑、肝、肾等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶和肌酶升高的现象。, http://www.100md.com(斯崇文)