乙肝病毒变异与临床(2)
三、X基因的变异
X基因是病毒复制的重要调节区，是转录、反转录和正链合成的起点，也是多种细胞因子结合点，此区变异影响到病毒的转录和复制。研究较多的是核心蛋白的启动子(CP)。
慢性乙型肝炎BCP区的变异：BCP的变异是多点和复合的，主要是1762(A-F)、1764(G-A)的双变异，BCP区是富含AT区域，具有肝脏富含因子的独立结合点，变异的BCP可改变这种结合，降低前C的RNA转录，最终使HBeAg表达减少，平均降低70%。BCP的变异还可增强前基因组RNA转录增强(2～3倍)，病毒包装有很大增强(10×)。
最近对3P启动子CCTTA附近的缺失变异可影响24KbPre-S1mRNA和21KbSmRNA的转录表达，与外科肝移植后发生胆汁性淤积有关。HaLee则发现在Pre-sp转录起始编码的缺失。
目前认为X基因区BCP、SP或PreSP的变异改变了HBV基因表达的平衡，与HBV持续感染相关。
, 百拇医药
暴发型肝炎患者CP1638位(T-C)、1673位(C-T)、1727位(A-T)、1730位(C-G)变异：出现较多。Sato等发现在暴发型肝炎或急性自限性乙肝中，CP和前C区联合突变或单独出现，尤其是A基因型优势株地区所发生暴发型肝炎有意义。
四、前S/S基因变异
HBV包膜蛋白是宿主体液和细胞免疫反应的靶位点。前S/S变异可使HB疫苗或HB免疫球蛋白保护无效。有些部位的变异还涉及血清学标志的改变而影响诊断的灵敏度。
乙肝疫苗免疫后仍出现HBsAg(+)的小儿中，发现了HBsAg"a"决定簇的变异株，可有一点或多点变异，其中最重要的突变是145位的甘氨酸替代了精氨酸，这是由于HBV逃避宿主的免疫压力选择性结果，有时这种变异株在母体内为少数，而在疫苗免疫后的小儿却成为优势株。在肝衰竭进行肝移植后应用单克隆抗体或高效价HBeAg治疗后也可出现HBeAg变异，这些突变大多数发生在"a"决定簇145位的甘氨酸-精氨酸。
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还有报导则在HBeAg(-)、HBV DNA(+)患者中发现124位半胱氨酸缺失，导致HBeAg的分泌障碍，而使免疫学标志出现HBeAg(-)。
五、P基因变异
P基因是最长的开放读框，与C、S与X基因重叠。P基因主要编码DNA-P，该基因共分成5个区(A、B、C、D和E)。这些区域是较保守的，参与核苷酸或模板结合，并且具有催化活性。近年来，在用核苷类药物治疗患者中，出现了P基因突变的报道，体内外试验表明这些突变株与药物耐药相关。
拉米呋啶引起YMDD突变：拉米呋啶(Lamivudine,LAM)是当前HBV治疗广泛应用的核苷类似物，它能显著降低HBV DNA水平(4～5logs)，并可使ALT正常化和肝组织学改善。若长期治疗，则在DNA-P的保守区(C)的YMDD基序发生变异。目前认为变异的耐药机制是由AA552的蛋氨酸被颉氨酸或异亮氨酸替代(即M552I/U)，使此链缩短，结合点变大，不再适合拉米呋啶结合而导致耐药。
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LAM引起YMDD(C)和B区的联合变异：除YMDD为主要变异外，常合并上游(B)的L528M的变异。根据不同的变异形式可分成三组(图)。
最近研究(Hepatology,2000，1318-26)表明在LAM长期治疗中可有HBV-YMDD变异株被清除，还可出现新的突变株来取代YMDD变异株，如A529T，在表面抗原基因产生终止密码，导致HBeAg分泌减少，体外试验表明对LAM耐药，这些变异也可引起持续性慢性肝炎的发作。张欣欣，刘传苗等发现在LAM治疗过程中，血清HBeAg发生转换，但HBV DNA仍(+)者，检测其pre-c 1896位变异导致终止密码，并常可联合YMDD变异(待发表)。, http://www.100md.com(陆志檬)
X基因是病毒复制的重要调节区，是转录、反转录和正链合成的起点，也是多种细胞因子结合点，此区变异影响到病毒的转录和复制。研究较多的是核心蛋白的启动子(CP)。
慢性乙型肝炎BCP区的变异：BCP的变异是多点和复合的，主要是1762(A-F)、1764(G-A)的双变异，BCP区是富含AT区域，具有肝脏富含因子的独立结合点，变异的BCP可改变这种结合，降低前C的RNA转录，最终使HBeAg表达减少，平均降低70%。BCP的变异还可增强前基因组RNA转录增强(2～3倍)，病毒包装有很大增强(10×)。
最近对3P启动子CCTTA附近的缺失变异可影响24KbPre-S1mRNA和21KbSmRNA的转录表达，与外科肝移植后发生胆汁性淤积有关。HaLee则发现在Pre-sp转录起始编码的缺失。
目前认为X基因区BCP、SP或PreSP的变异改变了HBV基因表达的平衡，与HBV持续感染相关。
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暴发型肝炎患者CP1638位(T-C)、1673位(C-T)、1727位(A-T)、1730位(C-G)变异：出现较多。Sato等发现在暴发型肝炎或急性自限性乙肝中，CP和前C区联合突变或单独出现，尤其是A基因型优势株地区所发生暴发型肝炎有意义。
四、前S/S基因变异
HBV包膜蛋白是宿主体液和细胞免疫反应的靶位点。前S/S变异可使HB疫苗或HB免疫球蛋白保护无效。有些部位的变异还涉及血清学标志的改变而影响诊断的灵敏度。
乙肝疫苗免疫后仍出现HBsAg(+)的小儿中，发现了HBsAg"a"决定簇的变异株，可有一点或多点变异，其中最重要的突变是145位的甘氨酸替代了精氨酸，这是由于HBV逃避宿主的免疫压力选择性结果，有时这种变异株在母体内为少数，而在疫苗免疫后的小儿却成为优势株。在肝衰竭进行肝移植后应用单克隆抗体或高效价HBeAg治疗后也可出现HBeAg变异，这些突变大多数发生在"a"决定簇145位的甘氨酸-精氨酸。
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还有报导则在HBeAg(-)、HBV DNA(+)患者中发现124位半胱氨酸缺失，导致HBeAg的分泌障碍，而使免疫学标志出现HBeAg(-)。
五、P基因变异
P基因是最长的开放读框，与C、S与X基因重叠。P基因主要编码DNA-P，该基因共分成5个区(A、B、C、D和E)。这些区域是较保守的，参与核苷酸或模板结合，并且具有催化活性。近年来，在用核苷类药物治疗患者中，出现了P基因突变的报道，体内外试验表明这些突变株与药物耐药相关。
拉米呋啶引起YMDD突变：拉米呋啶(Lamivudine,LAM)是当前HBV治疗广泛应用的核苷类似物，它能显著降低HBV DNA水平(4～5logs)，并可使ALT正常化和肝组织学改善。若长期治疗，则在DNA-P的保守区(C)的YMDD基序发生变异。目前认为变异的耐药机制是由AA552的蛋氨酸被颉氨酸或异亮氨酸替代(即M552I/U)，使此链缩短，结合点变大，不再适合拉米呋啶结合而导致耐药。
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LAM引起YMDD(C)和B区的联合变异：除YMDD为主要变异外，常合并上游(B)的L528M的变异。根据不同的变异形式可分成三组(图)。
最近研究(Hepatology,2000，1318-26)表明在LAM长期治疗中可有HBV-YMDD变异株被清除，还可出现新的突变株来取代YMDD变异株，如A529T，在表面抗原基因产生终止密码，导致HBeAg分泌减少，体外试验表明对LAM耐药，这些变异也可引起持续性慢性肝炎的发作。张欣欣，刘传苗等发现在LAM治疗过程中，血清HBeAg发生转换，但HBV DNA仍(+)者，检测其pre-c 1896位变异导致终止密码，并常可联合YMDD变异(待发表)。, http://www.100md.com(陆志檬)