乙肝病毒变异与临床(3)
LAM治疗和肝炎突发：在美国和亚洲二个LAM临床试验报告了HBV DNA下降了2～3个logs。二年的HBeAg阴转率为27%，YMDD的发生率分别为32%和14%，但随着治疗的延长，在亚洲40%发生了LAM的耐药变异。LAM相关的ALT突发见于服药期间变异株患者，有部分患者停药后也发生了复发。
台湾Liao对55例病人经LAM治疗104周，其中32例(60%)检测出YMDD株，变异率为58.2%。32例变异者中有30例出现ALT的升高(93.7%)。其中13例(40.6%)出现肝炎急性发作。在发作前HBV DNA水平升高至顶点，在1～4周后ALT升高达顶峰(247～2010U/L)，发作后8例出现eAg阴转，3例出现失代偿，但在血清eAg转阴后，病情恢复。作者认为YMDD变异株出现急性发作或急剧变化可导致HBV清除，其病程和临床病理特征与HBV野生株慢性感染相似。
对LAM耐药致肝炎急性发作的理解，认为应从HBV感染的免疫致病机理包括宿主的免疫因素和病毒的复制。慢性HBV感染者常显示抗病毒T细胞免疫的低反应性。在发作前可先观察到一个高的病毒滴度，接之可激活抗HBV细胞免疫反应，此免疫反应直接针对感染的肝细胞，导致肝细胞坏死和临床肝炎表现。当体内耐药变异株增多，复制增加时，也可激发机体免疫反应引起临床肝炎的突发。若强有力的免疫反应能控制病毒的复制，则结局是病毒清除(eAg转阴，HBV DNA消失)和疾病恢复。如果免疫反应不足以消灭病毒，则肝功能可持续异常。由于LAM是一个直接抗病毒的药物，机体内在的免疫反应十分重要，治疗前ALT增加5～10倍治疗结局良好。因此LAM长期治疗后YMDD变异株发展后，内在的细胞免疫反应也决定了是否发生肝炎发作及其肝损害的程度。
, http://www.100md.com
YMDD耐药变异的防治：随着用药时间的延长，核苷类药物易引起病毒变异，导致耐药。为了减少耐药性的出现，一方面可以联合用药。从理论上讲，IFN和核苷类药物在不同的靶位点联合应用，可减少耐药株的出现。Schalm等报道称230例患者随机分成3组(INF、LAM、LAM-IFN)，结果52周时的三组HBeAg阴转率分别为19%，18%和39%。联合治疗的疗效更明显。但对此也有相反意见，在美国、加拿大、欧洲进行的IFN和LAM联合治疗疗效也不佳。有人报道，对LAM耐药株M5522变异可用LAM-FAM序贯治疗可抑制病毒复制，但不同意见者认为FAM在P区也可出现L528M变异，该药所出现的P区其他突变V521L，P525L、W501E等，亦可引起肝炎突发。阿德福韦是一个广谱的抗病毒药物。在HIV治疗过程中未发现有耐药变异。Xiong等重组含有M512I、M512V、L528M、M552V变异的HBV株，对LAM耐药的阻滞常数较野毒株增加了8.0、19.6和25.2倍，但所有变异株对阿德福韦均敏感，且对联合变异也有效。
对于YMDD变异导致急性发作和病情急剧变化是否继续应用LAM，一般认为LAM对野毒株继续有效，应继续用药，但在LAM变异株产生病情急剧变化，特别SB>50μmol/L时应予停药。最近，omeya T报道了一例LAM耐药引起急剧变化时(SB 4.9mg/L，ALT 1230IU/L，HBV DNA 68Meq/ml)继续应用LAM同时加用IFN-α使变异株清除，LAM使变异株清除，从而使病情缓解。
结语：HBV变异是在慢性感染过程中为适应生存环境而自然发生的，在HBV前C/C、X、前S/S和DNA-P多个区域均可发生变异。有些变异并无生物学意义，但有些变异经体内外试验证实是与临床相关的。在长期应用核苷类药物中，HBV的变异也会不断发生，需动态监测变异的发生、发展与临床关系。在治疗策略上，可针对HBV复制过程的靶位点，开发新的药物，并设计联合治疗。, 百拇医药(陆志檬)
台湾Liao对55例病人经LAM治疗104周，其中32例(60%)检测出YMDD株，变异率为58.2%。32例变异者中有30例出现ALT的升高(93.7%)。其中13例(40.6%)出现肝炎急性发作。在发作前HBV DNA水平升高至顶点，在1～4周后ALT升高达顶峰(247～2010U/L)，发作后8例出现eAg阴转，3例出现失代偿，但在血清eAg转阴后，病情恢复。作者认为YMDD变异株出现急性发作或急剧变化可导致HBV清除，其病程和临床病理特征与HBV野生株慢性感染相似。
对LAM耐药致肝炎急性发作的理解，认为应从HBV感染的免疫致病机理包括宿主的免疫因素和病毒的复制。慢性HBV感染者常显示抗病毒T细胞免疫的低反应性。在发作前可先观察到一个高的病毒滴度，接之可激活抗HBV细胞免疫反应，此免疫反应直接针对感染的肝细胞，导致肝细胞坏死和临床肝炎表现。当体内耐药变异株增多，复制增加时，也可激发机体免疫反应引起临床肝炎的突发。若强有力的免疫反应能控制病毒的复制，则结局是病毒清除(eAg转阴，HBV DNA消失)和疾病恢复。如果免疫反应不足以消灭病毒，则肝功能可持续异常。由于LAM是一个直接抗病毒的药物，机体内在的免疫反应十分重要，治疗前ALT增加5～10倍治疗结局良好。因此LAM长期治疗后YMDD变异株发展后，内在的细胞免疫反应也决定了是否发生肝炎发作及其肝损害的程度。
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YMDD耐药变异的防治：随着用药时间的延长，核苷类药物易引起病毒变异，导致耐药。为了减少耐药性的出现，一方面可以联合用药。从理论上讲，IFN和核苷类药物在不同的靶位点联合应用，可减少耐药株的出现。Schalm等报道称230例患者随机分成3组(INF、LAM、LAM-IFN)，结果52周时的三组HBeAg阴转率分别为19%，18%和39%。联合治疗的疗效更明显。但对此也有相反意见，在美国、加拿大、欧洲进行的IFN和LAM联合治疗疗效也不佳。有人报道，对LAM耐药株M5522变异可用LAM-FAM序贯治疗可抑制病毒复制，但不同意见者认为FAM在P区也可出现L528M变异，该药所出现的P区其他突变V521L，P525L、W501E等，亦可引起肝炎突发。阿德福韦是一个广谱的抗病毒药物。在HIV治疗过程中未发现有耐药变异。Xiong等重组含有M512I、M512V、L528M、M552V变异的HBV株，对LAM耐药的阻滞常数较野毒株增加了8.0、19.6和25.2倍，但所有变异株对阿德福韦均敏感，且对联合变异也有效。
对于YMDD变异导致急性发作和病情急剧变化是否继续应用LAM，一般认为LAM对野毒株继续有效，应继续用药，但在LAM变异株产生病情急剧变化，特别SB>50μmol/L时应予停药。最近，omeya T报道了一例LAM耐药引起急剧变化时(SB 4.9mg/L，ALT 1230IU/L，HBV DNA 68Meq/ml)继续应用LAM同时加用IFN-α使变异株清除，LAM使变异株清除，从而使病情缓解。
结语：HBV变异是在慢性感染过程中为适应生存环境而自然发生的，在HBV前C/C、X、前S/S和DNA-P多个区域均可发生变异。有些变异并无生物学意义，但有些变异经体内外试验证实是与临床相关的。在长期应用核苷类药物中，HBV的变异也会不断发生，需动态监测变异的发生、发展与临床关系。在治疗策略上，可针对HBV复制过程的靶位点，开发新的药物，并设计联合治疗。, 百拇医药(陆志檬)