病毒性肝炎的抗病毒治疗(3)
4.拉咪呋啶(Lamivudine)二脱氧硫代胞苷，3TC Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS，鸡尾酒疗法的一种配套药，以后发现对HBV和HIV混合感染病人有明显的抗HBV作用，在动物实验中，对鸭乙肝病毒(D HBV)和黑猩猩感染HBV均有很强的抑制作用。
近来来对Lamivudine治疗慢性乙型肝为作了大量的临床研究，在世界范围内已有5000多例进行了1期，2期和3期的临床试验，其中例数最多，甩药时间最长的是我国大陆429例及香港、台湾新加坡等到地区358例，服药已达4年。临床试验结果：口服Lamivudine100 mg/d，于服药2～4周后，血清HBV DNA水平明显下降，HBV DNA阴转率可达90%以上。治疗1年时，HBV DNA持续阴转率为80%。ALT持续复常率为60%。HBsAg阴转率为12%～7%，血清HBV DNA阴转和HBsAg(-)，抗HBE(+)HBsAg血清转换[指血清HBsAg(-)，抗-HBsAg(+)及HBV DNA(-)]率为5%～16%，此类病人停用Lamivudine后常不出现复发，治疗1年时肝活检复查肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。病变改善率可达50%～70%。但停红色后，大多数病人出现复发，血清HBV DNA和ALT又出现异常。但药物的不良反应很少，因此，可进行长期治疗，临床研究发现，Lamivudine疗程长，治疗前血清ALT升高的病人治疗后，拉咪呋啶Hbeag血清转换明显升高。
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长期(一般在6个月以上)应用Lamivudine治疗后，HBV DNA多聚酶基因区出现YMDD(酷氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)的变异。YMDD变异共分两型，1型YMDD变异为HBV多聚酶。C区第522个密码子YMDD中的蛋氨酸被异亮氨酸被蛋氨酸取代，出现L582M变异，亦见于应用Famciclovir治疗时，因此，拉咪呋啶治疗出现此变异时Famciclovir有交叉耐药。
YMDD变异株的复制能力低于野生株，因此，血清中HBV DNA水平较治疗前的病毒水平低，但停止治疗后，野生株可迅速复制重新替代变异株。当发生YMDD变异时，病人病情可以复发，出现血清HBV DNA阳转和ALT升高，但多数病人继续用Lamivudine治疗仍有疗效。肝组织象亦有改善。因此Lamivudine治疗后发生HBV变异的病人，仍可继续治疗，但如出现明显恶心、呕吐、食欲不振等肝炎症状或黄疸血浆血管低于35g/L、PTA〈60%等明显肝功能恶化时，则应停用Lamivudine，改用其它保肝和支持治疗。
, 百拇医药
Lamivudine治疗不良反应很轻，与安慰剂组无明显差别。无心、脑、肾、肝等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶和肌酶升高的现象。
5.泛昔洛维(Famciclovir)Famciclovir是一种新合成的核苷类似物，是无环鸟苷的衍生物。为潘昔洛维(Panciclovir)前体，可以口服用，在细胞中可以迅速形成潘昔洛维三磷酸盐，可抑制HBV多聚酶活性，有抗HBV的作用。该药在治疗时可迅速抑制HBV DNA复制，降低血清HBV DNA水平。担抗HBV作用较拉咪呋啶差，HBsAg的阴转率亦较低，停药后亦可复发。长期应用亦可产生HBV DNA多聚酶区的多点变异而致耐药。发生M528L变异时，可与拉咪呋啶交叉耐药。该药无明显不良反应，可长期服用。
三.病毒性肝炎抗病毒治疗存在的问题
病毒性肝炎的抗病毒治疗，目前存在疗效不够满意，复发率高，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。疗效不够满意的原因有以下几个方面：
, 百拇医药
1.肝炎病毒为细胞内寄生和复制。抗病毒药物在细胞内不易达到有效浓度，因此影响抗病毒效果，同时，肝炎病毒如HBV、HCV除在肝细胞中复制外，还在其它组织如胆管、胰腺、淋巴细胞等细胞内复制。抗病毒药物较易清除血中的肝炎病毒，而组织细胞中的肝炎病毒不易被迅速清除，成为复发的重要原因。
2.肝炎病毒如HBV、HCV等易发生变异、变异病毒常对抗病毒药产生耐药或疗效不好，如HBV前C区变异株感染，HCVIa和Ib毒株感染均对干扰素治疗效果差。
3.HBV DNA可与宿主细胞染色体DNA整合，整合后的HBV DNA不易被抗病毒药清除。
4.HBV DNA在复制过程中，以cccDNA作为复制的原始模板，cccDNA半衰期很长而目前的抗病毒药物尚不能彻底清除cccNDA。一旦停药后，cccNDA可以作为HBV复制模板，使HBV重新复制，成为复发的重要原因。
5.慢性乙型肝炎易形成人体免疫耐受，HBV不易清除，使抗病毒药治疗效果不佳。
因此，在研制抗肝炎病毒新药时，应注意以上存在的问题。
对今后抗肝炎病毒治疗的展望，应进一步研制新的高效、低毒的抗病毒药。针对不同的抗肝炎病毒的靶位和机制进行药物的联合治疗，如二种抗病毒药联用、抗病毒药与免疫调节剂联用等；抗病毒药导向治疗；基因疫苗的研制；基因治疗等均是今后抗肝炎病毒治疗研究的重要课题。通过科研的进展和大家共同努力，使抗肝炎病毒治疗提高到一个新的水平，逐步解决这种危害人民健康极大的疾病。, 百拇医药(斯崇文)
近来来对Lamivudine治疗慢性乙型肝为作了大量的临床研究，在世界范围内已有5000多例进行了1期，2期和3期的临床试验，其中例数最多，甩药时间最长的是我国大陆429例及香港、台湾新加坡等到地区358例，服药已达4年。临床试验结果：口服Lamivudine100 mg/d，于服药2～4周后，血清HBV DNA水平明显下降，HBV DNA阴转率可达90%以上。治疗1年时，HBV DNA持续阴转率为80%。ALT持续复常率为60%。HBsAg阴转率为12%～7%，血清HBV DNA阴转和HBsAg(-)，抗HBE(+)HBsAg血清转换[指血清HBsAg(-)，抗-HBsAg(+)及HBV DNA(-)]率为5%～16%，此类病人停用Lamivudine后常不出现复发，治疗1年时肝活检复查肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。病变改善率可达50%～70%。但停红色后，大多数病人出现复发，血清HBV DNA和ALT又出现异常。但药物的不良反应很少，因此，可进行长期治疗，临床研究发现，Lamivudine疗程长，治疗前血清ALT升高的病人治疗后，拉咪呋啶Hbeag血清转换明显升高。
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长期(一般在6个月以上)应用Lamivudine治疗后，HBV DNA多聚酶基因区出现YMDD(酷氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)的变异。YMDD变异共分两型，1型YMDD变异为HBV多聚酶。C区第522个密码子YMDD中的蛋氨酸被异亮氨酸被蛋氨酸取代，出现L582M变异，亦见于应用Famciclovir治疗时，因此，拉咪呋啶治疗出现此变异时Famciclovir有交叉耐药。
YMDD变异株的复制能力低于野生株，因此，血清中HBV DNA水平较治疗前的病毒水平低，但停止治疗后，野生株可迅速复制重新替代变异株。当发生YMDD变异时，病人病情可以复发，出现血清HBV DNA阳转和ALT升高，但多数病人继续用Lamivudine治疗仍有疗效。肝组织象亦有改善。因此Lamivudine治疗后发生HBV变异的病人，仍可继续治疗，但如出现明显恶心、呕吐、食欲不振等肝炎症状或黄疸血浆血管低于35g/L、PTA〈60%等明显肝功能恶化时，则应停用Lamivudine，改用其它保肝和支持治疗。
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Lamivudine治疗不良反应很轻，与安慰剂组无明显差别。无心、脑、肾、肝等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶和肌酶升高的现象。
5.泛昔洛维(Famciclovir)Famciclovir是一种新合成的核苷类似物，是无环鸟苷的衍生物。为潘昔洛维(Panciclovir)前体，可以口服用，在细胞中可以迅速形成潘昔洛维三磷酸盐，可抑制HBV多聚酶活性，有抗HBV的作用。该药在治疗时可迅速抑制HBV DNA复制，降低血清HBV DNA水平。担抗HBV作用较拉咪呋啶差，HBsAg的阴转率亦较低，停药后亦可复发。长期应用亦可产生HBV DNA多聚酶区的多点变异而致耐药。发生M528L变异时，可与拉咪呋啶交叉耐药。该药无明显不良反应，可长期服用。
三.病毒性肝炎抗病毒治疗存在的问题
病毒性肝炎的抗病毒治疗，目前存在疗效不够满意，复发率高，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。疗效不够满意的原因有以下几个方面：
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1.肝炎病毒为细胞内寄生和复制。抗病毒药物在细胞内不易达到有效浓度，因此影响抗病毒效果，同时，肝炎病毒如HBV、HCV除在肝细胞中复制外，还在其它组织如胆管、胰腺、淋巴细胞等细胞内复制。抗病毒药物较易清除血中的肝炎病毒，而组织细胞中的肝炎病毒不易被迅速清除，成为复发的重要原因。
2.肝炎病毒如HBV、HCV等易发生变异、变异病毒常对抗病毒药产生耐药或疗效不好，如HBV前C区变异株感染，HCVIa和Ib毒株感染均对干扰素治疗效果差。
3.HBV DNA可与宿主细胞染色体DNA整合，整合后的HBV DNA不易被抗病毒药清除。
4.HBV DNA在复制过程中，以cccDNA作为复制的原始模板，cccDNA半衰期很长而目前的抗病毒药物尚不能彻底清除cccNDA。一旦停药后，cccNDA可以作为HBV复制模板，使HBV重新复制，成为复发的重要原因。
5.慢性乙型肝炎易形成人体免疫耐受，HBV不易清除，使抗病毒药治疗效果不佳。
因此，在研制抗肝炎病毒新药时，应注意以上存在的问题。
对今后抗肝炎病毒治疗的展望，应进一步研制新的高效、低毒的抗病毒药。针对不同的抗肝炎病毒的靶位和机制进行药物的联合治疗，如二种抗病毒药联用、抗病毒药与免疫调节剂联用等；抗病毒药导向治疗；基因疫苗的研制；基因治疗等均是今后抗肝炎病毒治疗研究的重要课题。通过科研的进展和大家共同努力，使抗肝炎病毒治疗提高到一个新的水平，逐步解决这种危害人民健康极大的疾病。, 百拇医药(斯崇文)