5α-还原酶抑制剂在治疗下尿路症状和良性前列腺增生症中的作用(2)
多米尼加共和国首先发现了一种罕见疾病，称为遗传性5α-还原酶缺乏症。这一发现使我们对激素调节作用对于前列腺生长的影响有了更好的认识。患有这种遗传病的婴儿，具有假阴道-隐睾-尿道下裂综合征(PPH)的一系列特点。患儿有男性46XY染色体,但外形具女性外生殖器，而体内则有男性生殖道和睾丸。
由于患儿出生时的外形表现，他们常被认为是女性，取女性名字，并当作女孩抚养。但是到了青春期，由于正常睾丸产生出大量睾丸酮，"她们"便会出现男性特征。所产生的睾丸酮有一部分在肝脏和皮肤转化为双氢睾丸酮，使这些"女孩"的肌肉男性化，从而需要对"她们"的性别重新取向。他们呈男性化，肌肉发达，面部出现男性须毛，还有正常的精子产生，当然生育率低。然而，他们的前列腺很小，随着年龄增长，不会发生BPH、前列腺癌和男性脱发。非那雄胺(保列治)是第一种模拟这一遗传缺陷原理而发出的药物，它能直接抑制5α-还原酶。
非那雄胺对5α-还原酶有80～90%的抑制作用，能分别使血清、前列腺和皮肤中的双氢睾丸酮浓度降低70%、90%和34%。此药能使睾丸酮水平升高约10%；使促黄体激素(LSH)、促卵滤泡激素(FSH)水平降低15～25%；并使前列腺特异性抗原(PSA)水平平均降低约50%。使用非那雄胺治疗，前列腺体积能缩小15～25%，主要是因移行带腺性上皮的凋亡和萎缩所致。
, 百拇医药
5α-还原酶有两种同工酶，其主要作用部位不同。能被非那雄胺抑制的为‖型酶，在生殖器和前列腺中含量较高；│型酶主要存在于肝脏和皮肤，在前列腺和生殖器中含量较低。
睾丸酮转化为双氢睾丸酮的过程，有一部分是依靠│型5α-还原酶的作用来完成。但抑制│型5α-还原酶对前列腺、BPH及其症状的作用不会明显优于单独抑制‖型5α-还原酶的作用。从药理学角度而言，双重抑制是可行的，但双重抑制的作用也不会优于用非那雄胺单独抑制‖型同工酶的作用。
以喹唑啉为基础的α受体阻滞剂，例如特拉唑嗪(terazosin)和多沙唑嗪(doxazosin),能诱导实验动物的细胞凋亡，也能诱导BPH和前列腺癌病人的细胞凋亡。这一细胞凋亡过程是由肿瘤生长因子(TGF-β)所引发。α受体阻滞剂(如特拉唑嗪和多沙唑嗪)能抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)的活化，所以能阻断通路，易化TGF-β的细胞凋亡作用。但这一凋亡，也即程序性细胞死亡过程，对前列腺体积或血清PSA水平的影响不是很大。
, 百拇医药
相反，非那雄胺有类似阉割的作用，它能使前列腺的上皮收缩、变平，从而导致萎缩，而非调亡。经非那雄胺长期治疗后，前列腺移行带和周边部位的上皮厚度都下降。图4显示治疗前(基线值)、治疗中期、治疗终点时的上皮厚度，显示上皮厚度的下降使得基质和上皮的比例数值上升。
总括而言，特拉唑嗪和多沙唑嗪所导致的细胞凋亡并不能引起前列腺明显缩小。而非那雄胺则能导致移行带上皮萎缩，从而使前列腺明显缩小。同时，非那雄胺还能使血PSA水平下降50%，α受体阻滞剂则不会引起PSA水平的改变。
非那雄胺：PLESS研究的总体结果
"保列治长期疗效和安全性研究"(PLESS)是一项为期4年、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。研究比较了非那雄胺和安慰剂对3040例BPH患者的疗效和安全性。图5列出了研究期间的主要终点结果和症状评估分数。在4年的治疗期中，与安慰剂相比，非那雄胺对BPH症状分数的作用有显著影响，显示非那雄胺的效果好(P< 0.001)。同时，与安慰剂相比，非那雄胺能明显提高尿流率，两者之间有显著性差异(P< 0.001)(图6)。
, 百拇医药(Claus G Roehrborn)
由于患儿出生时的外形表现，他们常被认为是女性，取女性名字，并当作女孩抚养。但是到了青春期，由于正常睾丸产生出大量睾丸酮，"她们"便会出现男性特征。所产生的睾丸酮有一部分在肝脏和皮肤转化为双氢睾丸酮，使这些"女孩"的肌肉男性化，从而需要对"她们"的性别重新取向。他们呈男性化，肌肉发达，面部出现男性须毛，还有正常的精子产生，当然生育率低。然而，他们的前列腺很小，随着年龄增长，不会发生BPH、前列腺癌和男性脱发。非那雄胺(保列治)是第一种模拟这一遗传缺陷原理而发出的药物，它能直接抑制5α-还原酶。
非那雄胺对5α-还原酶有80～90%的抑制作用，能分别使血清、前列腺和皮肤中的双氢睾丸酮浓度降低70%、90%和34%。此药能使睾丸酮水平升高约10%；使促黄体激素(LSH)、促卵滤泡激素(FSH)水平降低15～25%；并使前列腺特异性抗原(PSA)水平平均降低约50%。使用非那雄胺治疗，前列腺体积能缩小15～25%，主要是因移行带腺性上皮的凋亡和萎缩所致。
, 百拇医药
5α-还原酶有两种同工酶，其主要作用部位不同。能被非那雄胺抑制的为‖型酶，在生殖器和前列腺中含量较高；│型酶主要存在于肝脏和皮肤，在前列腺和生殖器中含量较低。
睾丸酮转化为双氢睾丸酮的过程，有一部分是依靠│型5α-还原酶的作用来完成。但抑制│型5α-还原酶对前列腺、BPH及其症状的作用不会明显优于单独抑制‖型5α-还原酶的作用。从药理学角度而言，双重抑制是可行的，但双重抑制的作用也不会优于用非那雄胺单独抑制‖型同工酶的作用。
以喹唑啉为基础的α受体阻滞剂，例如特拉唑嗪(terazosin)和多沙唑嗪(doxazosin),能诱导实验动物的细胞凋亡，也能诱导BPH和前列腺癌病人的细胞凋亡。这一细胞凋亡过程是由肿瘤生长因子(TGF-β)所引发。α受体阻滞剂(如特拉唑嗪和多沙唑嗪)能抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)的活化，所以能阻断通路，易化TGF-β的细胞凋亡作用。但这一凋亡，也即程序性细胞死亡过程，对前列腺体积或血清PSA水平的影响不是很大。
, 百拇医药
相反，非那雄胺有类似阉割的作用，它能使前列腺的上皮收缩、变平，从而导致萎缩，而非调亡。经非那雄胺长期治疗后，前列腺移行带和周边部位的上皮厚度都下降。图4显示治疗前(基线值)、治疗中期、治疗终点时的上皮厚度，显示上皮厚度的下降使得基质和上皮的比例数值上升。
总括而言，特拉唑嗪和多沙唑嗪所导致的细胞凋亡并不能引起前列腺明显缩小。而非那雄胺则能导致移行带上皮萎缩，从而使前列腺明显缩小。同时，非那雄胺还能使血PSA水平下降50%，α受体阻滞剂则不会引起PSA水平的改变。
非那雄胺：PLESS研究的总体结果
"保列治长期疗效和安全性研究"(PLESS)是一项为期4年、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。研究比较了非那雄胺和安慰剂对3040例BPH患者的疗效和安全性。图5列出了研究期间的主要终点结果和症状评估分数。在4年的治疗期中，与安慰剂相比，非那雄胺对BPH症状分数的作用有显著影响，显示非那雄胺的效果好(P< 0.001)。同时，与安慰剂相比，非那雄胺能明显提高尿流率，两者之间有显著性差异(P< 0.001)(图6)。
, 百拇医药(Claus G Roehrborn)