前列腺癌的治疗(4)
素的底物脱氢表雄酮(DHEA-S)。在成人男子，血浆中的DHEA-S浓度高出睾丸100-500倍，而一般实验室动物的睾酮只由睾丸产生。前列腺内含有17β-HSD(17β-hydroxysteroid dehydrogenase)及3β-HSD脱氢酶，能将肾上腺分泌的脱氢表雄酮在前列腺内转化为T及DHT。尽管去势(通过睾丸切除或应用LHRH类药物)能使血清中睾酮减少95%，但对前列腺组织内的DHT浓度却影响很小，前列腺内的DHT浓度仍维持正常人40%的水平。前列腺组织能有效地将低活性的DHEA-及DHEA-S转化为有活性的DHT，前列腺通过自身的各种脱氢酶能合成雄激素，所以单纯睾丸切除不能取得满意的效果[12]。但其它作者则认为来自肾上腺的雄激素对前列腺的影响不大，肾上腺切除对前列腺体积影响很小，而睾丸切除，并不同时作肾上腺切除，即可显著地减小前列腺的体积，并使前列腺细胞凋亡，故有关这方面的基本问题仍未完全解决。
LHRH：Schally1971年研究LHRH的促进剂与对抗剂，采用LHRH-A治疗前列腺癌时，由于它能刺激垂体前叶的LHRH受体，分泌LH，使睾丸产生更多的睾酮，故可使前列腺癌进一步加重，对已有膀胱颈梗阻及有脊椎转移的患者，更应慎重，LHRH的促进作用一般于用药后72小时达最高峰，因此开始应用时，应与Flutamide合用或服用酮康唑1——2天，以抵销睾酮对前列腺癌的不利影响，酮康唑400mg每8小时一次，24小时内即可将血浆睾酮下降至去势水平。LHRH主要作用于垂体睾丸轴，作用与睾丸切除类似，临床应用的LHRH-A比人体产生的LHRH作用强100倍，强烈的刺激可使垂体前叶的LHRH受体下降调节，表面受体减少，垂体接受LHRH的刺激下降，致使垂体分泌的LH减少，睾酮的合成减少，最终可使睾酮下降至去势水平。故亦称为药物去势，前列腺内少量的DHT，>1ng/g的雄激素即足以刺激前列腺癌细胞增殖，外科及药物去势均不能有效地将前列腺内DHT降至最低水平，因此Labrie等于1982年开始应用抗雄激素缓退瘤与睾丸切除或LHRH并用以治疗晚期前列腺癌，目的在一开始内分泌治疗时，即将雄激素的作用全部阻断，全部阻断有可能防止或延缓雄激素非依赖性细胞的产生，临床上称为雄激素全部阴断或联合治疗[12]。
, 百拇医药
全部阻断雄激素的观点Huggins 与Scott 1954年即曾提出，曾为患者行双侧肾上腺切除，但因疗效欠佳而终止应用，采用抗雄激素药物在分子水平阻熠雄激素与受体结合，这样就使全部阻断雄激素的设想得以实现。
最早应用的抗雄激素药物为缓退瘤(Flutamide),羟基缓退瘤(Hydroxyflutamide)能阻止DHT与AR结合，在中枢有对抗雄激素负反馈的作用，故可使LH及T增高，对心血管无副作用，亦不引起血栓、常见的反应有事业心、呕吐、腹泻、乳房增大、长期应用可引起肝损害，Wysowski 等(1996)报告20例患者死于广泛性肝坏死[15]，故应注意肝功能检查。雄激素大部阻断后，临床症状有改善，转移病灶疼痛减轻，但对患者的存活时间改善有限，采用联合治疗者较单用睾丸切除或LHRH治疗者可多活7个月，早期联合内分泌治疗无症状的前列腺转移癌可提高生存期20个月。所以现在内分泌治疗的观点为宜足不宜迟，实验研究也支持这种观点，肿瘤体积越大，疗效越差，改变了过去延缓治疗的策略。最近一组5710例的观察报告(1995)对联合治疗的效果并不满意[16]，关键在于抗雄激素治疗不能解决雄激素非依赖性癌，而且价格非常昂贵。
, 百拇医药
1989年在实验室中发现缓退瘤对LNCaP前列腺癌细胞有增殖作用，1993年Scher与Kelly发现采用Flutamide治疗反应良好的患者，长期应用后，症状复又加重，PSA增高，撤除缓退瘤后，症状迅速好转、PSA亦下降，故称之为勇于退瘤撤除综合症(Flutamide withdrawal Svndrome)[17] [18] [19]。撤除综合症的发生认为与AR发生突变有关，缓退瘤撤除后，情况可再改善半年以上，所以采用缓退瘤进行联合治疗的患者，情况一旦恶化时，应首先考虑是否与缓退瘤有关，不要急于采用其它方法治疗，该综合症的发病率约为44-75%，多在用药后3年发生[19]，对缓退瘤有抵抗的患者，换用另一种抗雄激素药物(Casodex Bicalutamide)仍然有效，说明这两种药物作用在受体的不同部位，以后也可发生Tamoxifen撤除综合症，不仅如此，乳腺癌采用Tamoxifen治疗时，同样也可发生Tamoxifen撤除综合症[18] [19] [20]。
Casodex为新一代的抗雄激素药物，与AR的亲和力比缓退瘤强4倍，中枢作用轻微，无抗雌激素、孕激素、, 百拇医药(鲍镇美)
LHRH：Schally1971年研究LHRH的促进剂与对抗剂，采用LHRH-A治疗前列腺癌时，由于它能刺激垂体前叶的LHRH受体，分泌LH，使睾丸产生更多的睾酮，故可使前列腺癌进一步加重，对已有膀胱颈梗阻及有脊椎转移的患者，更应慎重，LHRH的促进作用一般于用药后72小时达最高峰，因此开始应用时，应与Flutamide合用或服用酮康唑1——2天，以抵销睾酮对前列腺癌的不利影响，酮康唑400mg每8小时一次，24小时内即可将血浆睾酮下降至去势水平。LHRH主要作用于垂体睾丸轴，作用与睾丸切除类似，临床应用的LHRH-A比人体产生的LHRH作用强100倍，强烈的刺激可使垂体前叶的LHRH受体下降调节，表面受体减少，垂体接受LHRH的刺激下降，致使垂体分泌的LH减少，睾酮的合成减少，最终可使睾酮下降至去势水平。故亦称为药物去势，前列腺内少量的DHT，>1ng/g的雄激素即足以刺激前列腺癌细胞增殖，外科及药物去势均不能有效地将前列腺内DHT降至最低水平，因此Labrie等于1982年开始应用抗雄激素缓退瘤与睾丸切除或LHRH并用以治疗晚期前列腺癌，目的在一开始内分泌治疗时，即将雄激素的作用全部阻断，全部阻断有可能防止或延缓雄激素非依赖性细胞的产生，临床上称为雄激素全部阴断或联合治疗[12]。
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全部阻断雄激素的观点Huggins 与Scott 1954年即曾提出，曾为患者行双侧肾上腺切除，但因疗效欠佳而终止应用，采用抗雄激素药物在分子水平阻熠雄激素与受体结合，这样就使全部阻断雄激素的设想得以实现。
最早应用的抗雄激素药物为缓退瘤(Flutamide),羟基缓退瘤(Hydroxyflutamide)能阻止DHT与AR结合，在中枢有对抗雄激素负反馈的作用，故可使LH及T增高，对心血管无副作用，亦不引起血栓、常见的反应有事业心、呕吐、腹泻、乳房增大、长期应用可引起肝损害，Wysowski 等(1996)报告20例患者死于广泛性肝坏死[15]，故应注意肝功能检查。雄激素大部阻断后，临床症状有改善，转移病灶疼痛减轻，但对患者的存活时间改善有限，采用联合治疗者较单用睾丸切除或LHRH治疗者可多活7个月，早期联合内分泌治疗无症状的前列腺转移癌可提高生存期20个月。所以现在内分泌治疗的观点为宜足不宜迟，实验研究也支持这种观点，肿瘤体积越大，疗效越差，改变了过去延缓治疗的策略。最近一组5710例的观察报告(1995)对联合治疗的效果并不满意[16]，关键在于抗雄激素治疗不能解决雄激素非依赖性癌，而且价格非常昂贵。
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1989年在实验室中发现缓退瘤对LNCaP前列腺癌细胞有增殖作用，1993年Scher与Kelly发现采用Flutamide治疗反应良好的患者，长期应用后，症状复又加重，PSA增高，撤除缓退瘤后，症状迅速好转、PSA亦下降，故称之为勇于退瘤撤除综合症(Flutamide withdrawal Svndrome)[17] [18] [19]。撤除综合症的发生认为与AR发生突变有关，缓退瘤撤除后，情况可再改善半年以上，所以采用缓退瘤进行联合治疗的患者，情况一旦恶化时，应首先考虑是否与缓退瘤有关，不要急于采用其它方法治疗，该综合症的发病率约为44-75%，多在用药后3年发生[19]，对缓退瘤有抵抗的患者，换用另一种抗雄激素药物(Casodex Bicalutamide)仍然有效，说明这两种药物作用在受体的不同部位，以后也可发生Tamoxifen撤除综合症，不仅如此，乳腺癌采用Tamoxifen治疗时，同样也可发生Tamoxifen撤除综合症[18] [19] [20]。
Casodex为新一代的抗雄激素药物，与AR的亲和力比缓退瘤强4倍，中枢作用轻微，无抗雌激素、孕激素、, 百拇医药(鲍镇美)