临床移植耐受进展(1)
近年来，随着组织配型及免疫抑制药物、器官保存技术的改进，移植器官存活率大大提高了。目前，临床移植肾脏一年存活率已达90%以上。但由于组织相容性抗原的多态性，完全HLA相同的个体是几率很小的；而长期免疫抑制剂的使用也带来了感染和肿瘤等严重的副作用；而且由于慢性排斥等原因，使移植肾的十年存活率仅有40%。诱导受体对供体的移植耐受，即对供体器官的特异性免疫不应答，是防止免疫排斥的理想方法。它对于肾源的充分利用，免疫抑制剂的减量或停用，防止慢性排斥的发生都有重要意义。目前，采用不同的方法已在从啮齿类到灵长类多种动物中成功地诱导出了移植耐受，其中一些方法已应用到了临床或正在进行临床药理实验。本文将就临床移植耐受方法，机理的进展作一综述。
一、 移植耐受诱导方法
1、 自然耐受与免疫抑制剂停药实验
在临床上很早就发现HLA不同的供体器官在停用免疫抑制剂的情况下在受体内长期存活，以及移植术后一段时间后免疫抑制剂可逐渐减量的现象，称之为移植物适应(Graft adaptation)，在肝移植尤易发生1。1993年，Starzl报道一组44例分别已存活11年的肝移植病人，其中6人分别在术后5-13年开始停用免疫抑制剂，在停药1-11年不等的时间内，均未发生排斥现象。基于这种情况，Mazariegos等2在临床肝移植和肾移植病人中进行了有意识的免疫抑制剂停药实验。8例肾移植病人(均在移植术后5年以上，最近2年内无排斥现象发生)中，随访时间3个月-29年，6例顺利停药；1例减量75%未发生排斥现象且在继续减量中；一例发生轻度排斥，经治疗后恢复，并恢复停药前用药。1992-1996年，该小组3又进行了肝移植病人的停药实验，在按上述标准选择的95例病人中，18例病人顺利停药0.84-4.8年,未发生排斥反应；37例病人在减量过程中；28例病人发生排斥现象，但其中25例为轻度，恢复停药前用药即好转；仅3例为组织学证实的中-重度排斥，需用tacrolimus治疗后好转，无一例因移植物原因死亡。上述试验说明移植耐受在临床是完全可能的。但目前尚无成功的停药指征，且肾移植停药较肝移植停药更为危险，仅在有致残或威胁生命的情况下才被推荐采用。自然耐受考虑有以下原因：a、免疫抑制剂诱导出了移植耐受。因为实验发现，单独短期大量使用CsA可以使MHC不同的兔4和狗5肾脏长期存活。b、移植物中的过客白细胞迁移至受体并增殖，形成的嵌合体是诱导耐受的原因。c、部分病人HLA差异很小，移植物本身也参加了诱导移植耐受。
, 百拇医药
2、 供体特异性输血(DST)
供体特异性输血自从1973年Opelz等发现可在动物及临床提高移植器官存活率以来，在此后十年内得到了广泛的应用。但80年代后期，随着CsA在临床上的广泛应用，在CsA应用的情况下, DST还有无作用受到了怀疑6。部分人认为CsA掩盖了DST的致耐受作用，又由于输血有造成致敏，感染，肿瘤的危险，不再主张使用DST。近年来研究发现虽然输血可由于供体之间HLA差异，输血量的不同而产生致敏、致耐受和移植物抗宿主反应(GVHD)等不同结果，但目前间断少量的DST罕见GVHD的发生。而且DST和免疫抑制剂CsA等联用可大大减少致敏机率的发生(5%以下)。而且若供受者之间至少有一个HLA-DR位点相同时，可取得最佳的致耐受效果8。多家研究表明即使在CsA使用下，DST也可以提高移植器官的存活率7，9。如1987-1997年由Opelz牵头的世界14家权威移植中心开展的现代免疫治疗方案下尸肾移植的前瞻性研究发现，在CsA时代DST仍可将移植肾的五年生存率提高10%9。这说明即使在CsA时代, DST仍有耐受作用, 只是应当对供受体组织配型作进一步选择以收到最佳效果。现代研究表明DST的效果与供受体之间的HLA差异，输血的成份，量，与时机都有关系。其耐受机理现认为十分复杂，包括克隆排除，克隆失能，抗独特型抗体，抑制细胞，可溶性HLA抗原，嵌合体以及选择低反应者等9。, 百拇医药(王国良)
一、 移植耐受诱导方法
1、 自然耐受与免疫抑制剂停药实验
在临床上很早就发现HLA不同的供体器官在停用免疫抑制剂的情况下在受体内长期存活，以及移植术后一段时间后免疫抑制剂可逐渐减量的现象，称之为移植物适应(Graft adaptation)，在肝移植尤易发生1。1993年，Starzl报道一组44例分别已存活11年的肝移植病人，其中6人分别在术后5-13年开始停用免疫抑制剂，在停药1-11年不等的时间内，均未发生排斥现象。基于这种情况，Mazariegos等2在临床肝移植和肾移植病人中进行了有意识的免疫抑制剂停药实验。8例肾移植病人(均在移植术后5年以上，最近2年内无排斥现象发生)中，随访时间3个月-29年，6例顺利停药；1例减量75%未发生排斥现象且在继续减量中；一例发生轻度排斥，经治疗后恢复，并恢复停药前用药。1992-1996年，该小组3又进行了肝移植病人的停药实验，在按上述标准选择的95例病人中，18例病人顺利停药0.84-4.8年,未发生排斥反应；37例病人在减量过程中；28例病人发生排斥现象，但其中25例为轻度，恢复停药前用药即好转；仅3例为组织学证实的中-重度排斥，需用tacrolimus治疗后好转，无一例因移植物原因死亡。上述试验说明移植耐受在临床是完全可能的。但目前尚无成功的停药指征，且肾移植停药较肝移植停药更为危险，仅在有致残或威胁生命的情况下才被推荐采用。自然耐受考虑有以下原因：a、免疫抑制剂诱导出了移植耐受。因为实验发现，单独短期大量使用CsA可以使MHC不同的兔4和狗5肾脏长期存活。b、移植物中的过客白细胞迁移至受体并增殖，形成的嵌合体是诱导耐受的原因。c、部分病人HLA差异很小，移植物本身也参加了诱导移植耐受。
, 百拇医药
2、 供体特异性输血(DST)
供体特异性输血自从1973年Opelz等发现可在动物及临床提高移植器官存活率以来，在此后十年内得到了广泛的应用。但80年代后期，随着CsA在临床上的广泛应用，在CsA应用的情况下, DST还有无作用受到了怀疑6。部分人认为CsA掩盖了DST的致耐受作用，又由于输血有造成致敏，感染，肿瘤的危险，不再主张使用DST。近年来研究发现虽然输血可由于供体之间HLA差异，输血量的不同而产生致敏、致耐受和移植物抗宿主反应(GVHD)等不同结果，但目前间断少量的DST罕见GVHD的发生。而且DST和免疫抑制剂CsA等联用可大大减少致敏机率的发生(5%以下)。而且若供受者之间至少有一个HLA-DR位点相同时，可取得最佳的致耐受效果8。多家研究表明即使在CsA使用下，DST也可以提高移植器官的存活率7，9。如1987-1997年由Opelz牵头的世界14家权威移植中心开展的现代免疫治疗方案下尸肾移植的前瞻性研究发现，在CsA时代DST仍可将移植肾的五年生存率提高10%9。这说明即使在CsA时代, DST仍有耐受作用, 只是应当对供受体组织配型作进一步选择以收到最佳效果。现代研究表明DST的效果与供受体之间的HLA差异，输血的成份，量，与时机都有关系。其耐受机理现认为十分复杂，包括克隆排除，克隆失能，抗独特型抗体，抑制细胞，可溶性HLA抗原，嵌合体以及选择低反应者等9。, 百拇医药(王国良)