临床移植耐受进展(3)
5 其它耐受诱导方法
T细胞活化需要三个信号，(MHC+抗原肽)与TCR结合传递T细胞活化的抗原信号(第一信号)。B7-CD28分子、CD40-CD40配体结合传递T细胞活化的共刺激信号。LFA-1/ICAM-1，CD2/LFA-3，VLA-4/VCAM-1等分子传递T细胞活化的粘附信号。阻断上述任一信号均可以阻断T细胞的活化。抗CD3和抗CD4单抗可阻断抗原识别，去除T细胞，导致TH1/TH2平衡偏移，在动物模型中被证明是有效的，但在人类的初期临床试验结果却不尽人意22，23。抗ICAM-1单抗应用于肾移植的临床Ⅰ期试验表明，在那些倾向于发生排斥反应的“高危”肾移植病例，抗ICAM-1治疗组病人的肾脏移植物近期(16-30个月)存活率为78%，高于未用此单抗者(56%)24，此药正在进行Ⅲ期临床试验。抗LFA-1(CD11a)的单抗也已试用于临床，结果表明可以减少肾移植的早期排斥反应而无明显的副作用25。Kirk ET等()研究了抗CD154分子(CD40配体)单抗对猴肾移植的影响，取得了可喜的结果。他们发现应用抗CD154单抗(每周1次共4次，之后每月1次共5次)，之后停用一切治疗，9只猴子除1只因意外事故死亡外，8只在停用一切免疫抑制剂后一年仍良好存活，采用同样方法可使移植的胰岛细胞存活达1年半以上。但是若将抗CD154单抗与常规免疫抑制剂联用，效果却大大下降。其临床安全性试验已进行1年以上，未发现任何副作用。
, 百拇医药
二、 临床移植耐受的问题与展望
尽管采用不同方法已在多种动物中成功的诱导出了移植耐受，但这些方法在临床上只取得了有限的成功。在临床上希望一步到位地诱导出完全的移植耐受，可能要求病人在诱导初期达到一种较深的免疫抑制状态，目前还不太现实；骤然停药可能会引起移植物排斥，也不符合伦理道德的要求。等提出了部分耐受(partial tolerance)和近乎耐受(almost tolerance)的概念，具有一定的现实指导意义。它是指采用耐受诱导方案，达到在低量免疫抑制剂维持的情况下，移植物存活时间与目前相当或延长，移植物功能和病理改变较目前改善的状态。由于单种预处理方案都效果不佳，且处理强度较大。所以目前临床研究的重点应着重在诱导初期维持目前常规免疫抑制剂治疗方案的前提下，联合使用多种在大动物经过检验的诱导方法(鸡尾酒方案)，以后在严密监测下逐渐减少或停用免疫抑制剂，这可能是一种比较理想的耐受诱导方案。
参考文献
, 百拇医药
1、 Starzl TE, Demetris AJ, Murase N, et al. The future of transplantation: With particular reference to chimerism and xenotransplantation. Transplant Proc,1997,29:19-27
2、 Mazariegos GV, Ramos H, Shapiro R, et al. Weaning of immunosuppression in long-term recipients of living related renal transplants: A priliminary study. Transplant Proc,1995,27:207-209
3、 Mazariegos GV, Reyes J, Marino B, et al. Risks and benefits of wearing immunosuppression in liver transplant recipients: Long-term follow-up Transplant Proc,1997,29:1174-1177
, http://www.100md.com
4、 Green CJ, Allison AC, Precious S. Induction of specific tolerance in rabbits by kidney allografting and short period of cyclosporine A treatment. Lancet,1978,2:123
5、 Collier D St.J, Calne RY, Decurtins M, et al. Alternate-day cyclosporine A and azathioprine in experiment dog renal allografts. Transplant Proc,1987,19:1279
6、 Anderson CB, Brennan DC.A sanguine outlook:The role of donor-specific transfusion in renal transplantation and tolerance. Transplant Rev,1995,2:49-62, http://www.100md.com(王国良)
T细胞活化需要三个信号，(MHC+抗原肽)与TCR结合传递T细胞活化的抗原信号(第一信号)。B7-CD28分子、CD40-CD40配体结合传递T细胞活化的共刺激信号。LFA-1/ICAM-1，CD2/LFA-3，VLA-4/VCAM-1等分子传递T细胞活化的粘附信号。阻断上述任一信号均可以阻断T细胞的活化。抗CD3和抗CD4单抗可阻断抗原识别，去除T细胞，导致TH1/TH2平衡偏移，在动物模型中被证明是有效的，但在人类的初期临床试验结果却不尽人意22，23。抗ICAM-1单抗应用于肾移植的临床Ⅰ期试验表明，在那些倾向于发生排斥反应的“高危”肾移植病例，抗ICAM-1治疗组病人的肾脏移植物近期(16-30个月)存活率为78%，高于未用此单抗者(56%)24，此药正在进行Ⅲ期临床试验。抗LFA-1(CD11a)的单抗也已试用于临床，结果表明可以减少肾移植的早期排斥反应而无明显的副作用25。Kirk ET等()研究了抗CD154分子(CD40配体)单抗对猴肾移植的影响，取得了可喜的结果。他们发现应用抗CD154单抗(每周1次共4次，之后每月1次共5次)，之后停用一切治疗，9只猴子除1只因意外事故死亡外，8只在停用一切免疫抑制剂后一年仍良好存活，采用同样方法可使移植的胰岛细胞存活达1年半以上。但是若将抗CD154单抗与常规免疫抑制剂联用，效果却大大下降。其临床安全性试验已进行1年以上，未发现任何副作用。
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二、 临床移植耐受的问题与展望
尽管采用不同方法已在多种动物中成功的诱导出了移植耐受，但这些方法在临床上只取得了有限的成功。在临床上希望一步到位地诱导出完全的移植耐受，可能要求病人在诱导初期达到一种较深的免疫抑制状态，目前还不太现实；骤然停药可能会引起移植物排斥，也不符合伦理道德的要求。等提出了部分耐受(partial tolerance)和近乎耐受(almost tolerance)的概念，具有一定的现实指导意义。它是指采用耐受诱导方案，达到在低量免疫抑制剂维持的情况下，移植物存活时间与目前相当或延长，移植物功能和病理改变较目前改善的状态。由于单种预处理方案都效果不佳，且处理强度较大。所以目前临床研究的重点应着重在诱导初期维持目前常规免疫抑制剂治疗方案的前提下，联合使用多种在大动物经过检验的诱导方法(鸡尾酒方案)，以后在严密监测下逐渐减少或停用免疫抑制剂，这可能是一种比较理想的耐受诱导方案。
参考文献
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1、 Starzl TE, Demetris AJ, Murase N, et al. The future of transplantation: With particular reference to chimerism and xenotransplantation. Transplant Proc,1997,29:19-27
2、 Mazariegos GV, Ramos H, Shapiro R, et al. Weaning of immunosuppression in long-term recipients of living related renal transplants: A priliminary study. Transplant Proc,1995,27:207-209
3、 Mazariegos GV, Reyes J, Marino B, et al. Risks and benefits of wearing immunosuppression in liver transplant recipients: Long-term follow-up Transplant Proc,1997,29:1174-1177
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4、 Green CJ, Allison AC, Precious S. Induction of specific tolerance in rabbits by kidney allografting and short period of cyclosporine A treatment. Lancet,1978,2:123
5、 Collier D St.J, Calne RY, Decurtins M, et al. Alternate-day cyclosporine A and azathioprine in experiment dog renal allografts. Transplant Proc,1987,19:1279
6、 Anderson CB, Brennan DC.A sanguine outlook:The role of donor-specific transfusion in renal transplantation and tolerance. Transplant Rev,1995,2:49-62, http://www.100md.com(王国良)