前列腺癌的内分泌治疗(2)
现在最为关注的课题是雄激素非依赖性细胞是如何产生的，雄激素受体AR是否仍参与这种转变，或是另有其它途径。
最近Ofelia等(2002)，采用雄激素受体COOH-端雄激素结合区的单克隆抗体作细胞核内微注射(microinjection)，注射后LNCaP细胞的增值显著减少，细胞形态亦显著改变，维持9天以上，相反对照组用加热灭活的AR抗体则对细胞无影响，说明雄激素受体对前列腺癌细胞转为AN非依赖型者仍具有关键性的影响。
Umekita等以LNCaP细胞于体外在雄激素缺少的培养基中进行培养，经过2年(100代)的培养后，癌细胞的生物活性发生了改变，癌细胞表面的AR增多，一般增加了10倍，细胞不为雄激素所刺激增生，反而被雄激素(0.1nmol/l)所抑制，也有人解释AR的增多，可被来自肾上腺少量的雄激素所激活。
近来的研究发现，雄激素非依赖性细胞的发生可能与雄激素受体的信号传导改变有关。AR可能接受体内某些细胞因子的刺激，诸如IL-6，TGF-B，EGFR及角化细胞生长因子等。
, 百拇医药
IL-6与体内雄激素呈负相关，雄激素减少，IL-6增高。IL-6可刺激PSA及AR的mRNA增高，可在无雄激素的条件下直接刺激雄激素受体及DNA特异部位的ARE，使雄激素受体活性增强。现初步视为IL-6是除雄激素外唯一能强烈刺激雄激素受体的因子，IL-6的受体为gp-130，阻断IL-6～gp130，或采用IL-6单克隆抗体，均能在实验室内显蓍抑制瘤体生长，而且发现IL-6与低浓度雄激素对AR的刺激有协同作用。在具有IL-6的条件下，强烈刺激AR所需要的雄激素浓度可减少100倍，IL-6对AR的活性也将因长期体内缺少雄激素而得到加强。
IL-6可在无雄激素的情况下，通过增加AR基因表达、激活AR活性、促使癌细胞增殖，故认为去雄激素治疗后，患者体内雄激素的减少，随之引起的IL-6增高是促使雄激素依赖性细胞转为非依赖性的重要原因之一。
IL-6对AR的作用，在DU-145与LNCaP细胞株中均可被康士得(Casodex，bicalutamide)所阻断。
, 百拇医药
PTEN基因与前列腺癌：
PTEN为1997年发现的抑癌基因，P代表Phosphatase，部分氨基酸序列与细胞骨架蛋白tensin同源，(phosphatase and tensin homolog)，故缩写命名为PTEN，亦名MMAC1(mutated in multiple advanced caners)，与早年P53相仿，亦有人称之为基因卫士。
PTEN通过P13’K/AKT通路，抑制细胞周期的进展，诱导细胞调亡。PTEN正常时，抑制AKT活性。AKT为一充分证实的细胞存活因子，具有抗凋亡功能，能防止细胞色素C自线粒体释放，对抗Fas L、BAD及Caspase 9，如果PTEN突变，纯合性丢失(LON)或其它功能改变，则AKT的活性增高，脱离PTEN、P13’K的控制，使细胞对死亡信号发生抵抗，形成肿瘤。
近来发现移植免疫抑制Rapamycin 能在实验室治疗多种肿瘤，Papamycin的靶蛋白为明mTOR(Taiget of Rapamycin)，其分子结构，C-未端与P13K同源，故认为可用以阻断P13K/AKT/mTOR通络治疗肿瘤，肿瘤表达AKT愈多者，效果愈佳，前列腺癌即属此类肿瘤之一，现正进行二期临床试验。
雄激素受体阻断剂康士得(casodex):2001年美国第一届国际前列腺癌治疗方案研讨会特别介绍了单用康士得150mg/d治疗晚期前列腺癌的经验。根据两组患者6.3年的随访，去势患者与采用Casodex 150/mg治疗者存活时间进行对比，局部晚期无转移者，存活率无显著差别，而对有转移的患者，去势也只使存活时增加了42天，由于康士得为雄激素受体阻断剂，不使体内雄激素减少，故能维持较好的生活质量，并可延缓前列腺癌症的进展。2001年10月欧洲肿瘤会议报告Casodex 150/mg可使前列腺癌进展的危险性减少42%，骨转移减少33%，PSA进展的危险减少59%(P<0.0001)，耐受性亦佳，少数患者有乳房增大，疼痛，可采用雌激素对抗剂tamoxifen 10mg治疗。, http://www.100md.com(鲍镇美)
最近Ofelia等(2002)，采用雄激素受体COOH-端雄激素结合区的单克隆抗体作细胞核内微注射(microinjection)，注射后LNCaP细胞的增值显著减少，细胞形态亦显著改变，维持9天以上，相反对照组用加热灭活的AR抗体则对细胞无影响，说明雄激素受体对前列腺癌细胞转为AN非依赖型者仍具有关键性的影响。
Umekita等以LNCaP细胞于体外在雄激素缺少的培养基中进行培养，经过2年(100代)的培养后，癌细胞的生物活性发生了改变，癌细胞表面的AR增多，一般增加了10倍，细胞不为雄激素所刺激增生，反而被雄激素(0.1nmol/l)所抑制，也有人解释AR的增多，可被来自肾上腺少量的雄激素所激活。
近来的研究发现，雄激素非依赖性细胞的发生可能与雄激素受体的信号传导改变有关。AR可能接受体内某些细胞因子的刺激，诸如IL-6，TGF-B，EGFR及角化细胞生长因子等。
, 百拇医药
IL-6与体内雄激素呈负相关，雄激素减少，IL-6增高。IL-6可刺激PSA及AR的mRNA增高，可在无雄激素的条件下直接刺激雄激素受体及DNA特异部位的ARE，使雄激素受体活性增强。现初步视为IL-6是除雄激素外唯一能强烈刺激雄激素受体的因子，IL-6的受体为gp-130，阻断IL-6～gp130，或采用IL-6单克隆抗体，均能在实验室内显蓍抑制瘤体生长，而且发现IL-6与低浓度雄激素对AR的刺激有协同作用。在具有IL-6的条件下，强烈刺激AR所需要的雄激素浓度可减少100倍，IL-6对AR的活性也将因长期体内缺少雄激素而得到加强。
IL-6可在无雄激素的情况下，通过增加AR基因表达、激活AR活性、促使癌细胞增殖，故认为去雄激素治疗后，患者体内雄激素的减少，随之引起的IL-6增高是促使雄激素依赖性细胞转为非依赖性的重要原因之一。
IL-6对AR的作用，在DU-145与LNCaP细胞株中均可被康士得(Casodex，bicalutamide)所阻断。
, 百拇医药
PTEN基因与前列腺癌：
PTEN为1997年发现的抑癌基因，P代表Phosphatase，部分氨基酸序列与细胞骨架蛋白tensin同源，(phosphatase and tensin homolog)，故缩写命名为PTEN，亦名MMAC1(mutated in multiple advanced caners)，与早年P53相仿，亦有人称之为基因卫士。
PTEN通过P13’K/AKT通路，抑制细胞周期的进展，诱导细胞调亡。PTEN正常时，抑制AKT活性。AKT为一充分证实的细胞存活因子，具有抗凋亡功能，能防止细胞色素C自线粒体释放，对抗Fas L、BAD及Caspase 9，如果PTEN突变，纯合性丢失(LON)或其它功能改变，则AKT的活性增高，脱离PTEN、P13’K的控制，使细胞对死亡信号发生抵抗，形成肿瘤。
近来发现移植免疫抑制Rapamycin 能在实验室治疗多种肿瘤，Papamycin的靶蛋白为明mTOR(Taiget of Rapamycin)，其分子结构，C-未端与P13K同源，故认为可用以阻断P13K/AKT/mTOR通络治疗肿瘤，肿瘤表达AKT愈多者，效果愈佳，前列腺癌即属此类肿瘤之一，现正进行二期临床试验。
雄激素受体阻断剂康士得(casodex):2001年美国第一届国际前列腺癌治疗方案研讨会特别介绍了单用康士得150mg/d治疗晚期前列腺癌的经验。根据两组患者6.3年的随访，去势患者与采用Casodex 150/mg治疗者存活时间进行对比，局部晚期无转移者，存活率无显著差别，而对有转移的患者，去势也只使存活时增加了42天，由于康士得为雄激素受体阻断剂，不使体内雄激素减少，故能维持较好的生活质量，并可延缓前列腺癌症的进展。2001年10月欧洲肿瘤会议报告Casodex 150/mg可使前列腺癌进展的危险性减少42%，骨转移减少33%，PSA进展的危险减少59%(P<0.0001)，耐受性亦佳，少数患者有乳房增大，疼痛，可采用雌激素对抗剂tamoxifen 10mg治疗。, http://www.100md.com(鲍镇美)