FK506的临床应用与血药浓度检测(1)
一、概述
FK506(商品名为tacrolimus，普乐可复)是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，常温下呈白色结晶或晶状粉末。分子式C44H69NO12.H2O，分子量为822.05道尔顿。因该药在水中的溶解度低，制造时与水溶性多聚物(羟丙基甲基纤维素)制成固体扩散剂，口服吸收具有较好的稳定性，半衰期 5-8小时(1-5)。该药1989年开始用于临床，1995年经FDA获准后在美国正式使用。FK 506 与FK 506受体结合后抑制了磷酸酶的活性，从而抑制核调蛋白和 T细胞活化因子(如白介素-2)、原癌基因和细胞因子相应受体(如白介素-2受体)的表达。在体外试验中，FK 506抑制混合淋巴细胞反应的作用强度比环孢素强一百倍(6、7)。1996年在西班牙举办的世界移植大会中， Hooff 等报告提示 FK506 能明显减低急性排斥反应，耐激素排斥反应，以及慢性排斥反应的发生率。应用 FK 506 除震颤发生率较高外，未见发生多毛并发症，齿龈增生、痤疮和心律失常发生率也明显低于环孢素组。Woodle等报告应用 FK506治疗移植肾顽固性急性排斥反应,认为FK506 能有效逆转难治的急性排斥反应，有低排斥反应发生率和较好的人肾成活率。根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救疗法中，肝移植患者应用FK506 有87%的成功率，而肾移植患者有74%成功率(8、9)。
, 百拇医药
二、药代动力学
FK506的吸收在个体之间相差较大，而且受食物的影响，其生物利用度的变化也较大，在5%-67%(平均20%)之间。达到血高峰浓度需要0.5-6小时(平均1.5小时)。FK506在体内分布广泛，进入体内后大部分分布于血液之外的组织中，半衰期4-41小时(平均5-8小时)。口服后达到稳态血浓度一般要3天(10)。
药物的吸收与影响因素
FK506是一种难溶于水的药物，不易通过胃肠道吸收。常用羟脯氨酸甲基纤维素制备成固体分散状以供临床使用。其主要吸收部位在空肠，大多数患者口服后三天内可以达到血液浓度的稳定状态。但有一部分患者口服后很长一段时间才开始吸收，呈现均衡稳定的吸收现象。
进食可以影响该药的吸收，脂肪食物能够降低该药的吸收速度和数量。空腹服药1小时内即可达到高峰，进食时服药则需3小时。空腹服药的最高平均血药浓度几乎是进食时服药的两倍。因此，为了使该药最大程度的吸收。患者应在空腹，至少在进食前一小时或进食后2-3小时服药。胆汁不影响该药的吸收(11、12)。
, 百拇医药
药物的分布
FK506是高度脂溶性物质，能在组织中广泛分布。血液药物检测分析资料提示血浆中的药物也与蛋白质大量结合，主要是白蛋白和α1糖蛋白，血浆中药物的蛋白结合率可达98%。红细胞可以使药物与血浆分隔，该药在红细胞内的分布可达75-80%。研究表明，血浆药物浓度与全血药物浓度无明显相关性(13、14)。
代谢与排泄
FK506进入体内后与细胞内的FK506结合蛋白结合，这种结合蛋白的分子量在12-100kDa之间。FK506与其结合蛋白结合后抑制了细胞内磷酸酶的活性，使转化因子NFTc不能发生磷酸化，IL-2的启动子不能激活，从而抑制了IL-2的表达。
进入体内的FK506大部分在肝脏代谢、分解，主要通过肝脏的细胞色素酶P4503A4同工酶代谢，在12、13、15及31位发生去甲基化和羟基化，产生9种代谢产物，大部分代谢产物没有药物活性，仅有一种具有药物活性。肝功能正常的病人，代谢产物在血循环中可占药物总浓度的比例20-30%。有研究表明，胃肠道细胞色素酶可以使该药在进入血循环之前就有20%被代谢，从而影响药物的生物利用度，使其下降20%。全血药物浓度检测分析表明：该药在健康人的清除率为2.43L/小时，肝移植病人为4.03L/小时，肾移植病人为6.7L/小时。FK506在肾脏的清除率很低(小于1ml/分钟)，根据药物代谢分析，肾功能不全的患者可不必调整用药剂量。但因该药可能降低肾小球滤过率，因慎重用药。在轻度、中度肝功能异常的患者，未发现对该药的清除率有明显改变，但有严重肝功能障碍的病人的药物清除率降低，药物半衰期延长，血药浓度增高，应注意调整药物剂量。, 百拇医药(薄玉红)
FK506(商品名为tacrolimus，普乐可复)是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，常温下呈白色结晶或晶状粉末。分子式C44H69NO12.H2O，分子量为822.05道尔顿。因该药在水中的溶解度低，制造时与水溶性多聚物(羟丙基甲基纤维素)制成固体扩散剂，口服吸收具有较好的稳定性，半衰期 5-8小时(1-5)。该药1989年开始用于临床，1995年经FDA获准后在美国正式使用。FK 506 与FK 506受体结合后抑制了磷酸酶的活性，从而抑制核调蛋白和 T细胞活化因子(如白介素-2)、原癌基因和细胞因子相应受体(如白介素-2受体)的表达。在体外试验中，FK 506抑制混合淋巴细胞反应的作用强度比环孢素强一百倍(6、7)。1996年在西班牙举办的世界移植大会中， Hooff 等报告提示 FK506 能明显减低急性排斥反应，耐激素排斥反应，以及慢性排斥反应的发生率。应用 FK 506 除震颤发生率较高外，未见发生多毛并发症，齿龈增生、痤疮和心律失常发生率也明显低于环孢素组。Woodle等报告应用 FK506治疗移植肾顽固性急性排斥反应,认为FK506 能有效逆转难治的急性排斥反应，有低排斥反应发生率和较好的人肾成活率。根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救疗法中，肝移植患者应用FK506 有87%的成功率，而肾移植患者有74%成功率(8、9)。
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二、药代动力学
FK506的吸收在个体之间相差较大，而且受食物的影响，其生物利用度的变化也较大，在5%-67%(平均20%)之间。达到血高峰浓度需要0.5-6小时(平均1.5小时)。FK506在体内分布广泛，进入体内后大部分分布于血液之外的组织中，半衰期4-41小时(平均5-8小时)。口服后达到稳态血浓度一般要3天(10)。
药物的吸收与影响因素
FK506是一种难溶于水的药物，不易通过胃肠道吸收。常用羟脯氨酸甲基纤维素制备成固体分散状以供临床使用。其主要吸收部位在空肠，大多数患者口服后三天内可以达到血液浓度的稳定状态。但有一部分患者口服后很长一段时间才开始吸收，呈现均衡稳定的吸收现象。
进食可以影响该药的吸收，脂肪食物能够降低该药的吸收速度和数量。空腹服药1小时内即可达到高峰，进食时服药则需3小时。空腹服药的最高平均血药浓度几乎是进食时服药的两倍。因此，为了使该药最大程度的吸收。患者应在空腹，至少在进食前一小时或进食后2-3小时服药。胆汁不影响该药的吸收(11、12)。
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药物的分布
FK506是高度脂溶性物质，能在组织中广泛分布。血液药物检测分析资料提示血浆中的药物也与蛋白质大量结合，主要是白蛋白和α1糖蛋白，血浆中药物的蛋白结合率可达98%。红细胞可以使药物与血浆分隔，该药在红细胞内的分布可达75-80%。研究表明，血浆药物浓度与全血药物浓度无明显相关性(13、14)。
代谢与排泄
FK506进入体内后与细胞内的FK506结合蛋白结合，这种结合蛋白的分子量在12-100kDa之间。FK506与其结合蛋白结合后抑制了细胞内磷酸酶的活性，使转化因子NFTc不能发生磷酸化，IL-2的启动子不能激活，从而抑制了IL-2的表达。
进入体内的FK506大部分在肝脏代谢、分解，主要通过肝脏的细胞色素酶P4503A4同工酶代谢，在12、13、15及31位发生去甲基化和羟基化，产生9种代谢产物，大部分代谢产物没有药物活性，仅有一种具有药物活性。肝功能正常的病人，代谢产物在血循环中可占药物总浓度的比例20-30%。有研究表明，胃肠道细胞色素酶可以使该药在进入血循环之前就有20%被代谢，从而影响药物的生物利用度，使其下降20%。全血药物浓度检测分析表明：该药在健康人的清除率为2.43L/小时，肝移植病人为4.03L/小时，肾移植病人为6.7L/小时。FK506在肾脏的清除率很低(小于1ml/分钟)，根据药物代谢分析，肾功能不全的患者可不必调整用药剂量。但因该药可能降低肾小球滤过率，因慎重用药。在轻度、中度肝功能异常的患者，未发现对该药的清除率有明显改变，但有严重肝功能障碍的病人的药物清除率降低，药物半衰期延长，血药浓度增高，应注意调整药物剂量。, 百拇医药(薄玉红)