T细胞活化与移植物急性排斥反应(3)
T细胞的活化机理十分复杂，看来IL-2基因活化、DNA复制、导致IL-2合成与释放是T细胞活化的关键步骤和中心环节。现多认为，T细胞活化主要通过磷脂酰肌醇代谢途径，由蛋白质激酶C和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶协同作用而发生。肌醇磷脂占膜磷脂7%~8%，由三种成分组成，即磷脂酰肌醇(PI)，磷脂酰肌醇一磷酸(PIP)和磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)。三者通过相应的激酶相互转换，处于动态平衡。当TCR/CD3与相应抗原结合后，在第一、第二信号系统的作用下，受体的构型发生改变，使PIP2向磷脂酶C(PLC)靠扰，并被水解产生甘油二酯(DG)和肌醇三磷酸(IP3)。IP3与内质网膜上相应受体结合，导致钙离子释放并增加细胞膜钙通道的钙内流，使胞浆内游离的钙离子浓度升高，随之钙离子与钙神经蛋白(Calcineurin)结合，活化钙离子/钙调蛋白依赖的蛋白激酶，后者转导活化T细胞因子(NFAT)的胞浆部分进入细胞核。DG浓度升高使非活化型PKC对钙离子亲和力明显增加，并从胞浆向膜移行与磷脂酰丝氨酸结合，成为活化型PKC，进而催化多种重要的蛋白质磷酸化，促进NFAT的胞核部分合成。NFAT的胞浆部分(NFATp)与胞核部分(NFATn)在胞核内形成NFAT复合体(NFATc)复合体(NFATc)，参与启动IL-2基因活化。IL-2、IL-2R和急性排斥反应。
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1.IL-2
Morgan等1976年发现一种显示有丝分裂原作用的细胞因子，它可引起细胞增殖和维持T细胞在体外持续生长，开始将其命名为T细胞生长因子TCGF)，1979年国际会议上统一命名为白细胞介素-1(IL-2)。IL-2是自泌和旁分泌的因子，不进入血液，不是内分泌生长因子。IL-2的产生与细增殖周期有关，是促使T细胞从G2转至S期的关键因子。IL-2的产生与细增殖周期有关，是促使T细胞从G1转至S期的关键因子。IL-2的主要生活性有：(1)IL-2是T细胞的自分泌和旁分泌生长因子，它能维持T细胞在外生长，IL-2作用的靶细胞是Th、CTL和Ts细胞，因此是维持细胞免功能的重要细胞因子。(2)激活NK细胞增殖，增强其溶细胞活性。(3)诱导L、LAK等杀伤细胞的分化和效应功能，诱导这些细胞产生IFN-γ、TNF-α细胞因子。(4)在较高剂量(103~104U/mL)IL-2作用下使巨噬细胞活化，吞噬杀伤功能也因此增强。(5)直接活化B细胞，促进其生长和刺激抗体产生。
, 百拇医药
2、IL-2R
静止T细胞表面的白细胞介素-2受体(IL-2R)由2个多肽链组成-IL-β和IL2Rγ。IL-2Rβ是一种70-75KD的多肽(CD122)与64KD的多肽IL-2R(CD132)一起形成IL-2Rβγ复合体。IL-2Rα是一种55KD的多肽，仅T细胞活化之后才能表达。最早被称为T细胞活化抗原(Tac)，而现在被名为CD25。T细胞活化之后，α链(CD25)迅速表达并与β链和γ链一起成IL-2Rαβγ复合体，后者以高亲合力(Kd大约为10-11M)与IL-2结合刺激T细胞增殖。IL-2可以进一步通过自分泌因子的作用促进IL-2Rα的合成。IL-2单与IL-2Rα结合并不引起可检出的生物学反应。因为活化的IL-2R复合物与IL-2结合的亲合力很高，所以信号转导所需要的IL-2的浓度便低得多。
3、急性细胞性排斥反应
急性排斥反应是一个极为复杂的生物学过程，由淋巴细胞系统和单核吞噬细胞系统协同完成。这一过程人为地分为三个阶段，即感应阶级(inductive stage)，增殖分化阶段(proliferative and differentiation stage)和效应阶段(effective stage)。也可以将前二阶级统称为淋巴细胞的活化阶段。T细胞活化，大量的IL-2释放和IL-2R的表达，二者的结合导致大量T细胞的克隆增殖。乃是急性细胞性排斥反应的关键性生物学基础，也就是效应阶段。应当指出，这大量增殖的T细胞(包括CD4+和CD8+)与前二阶段的致敏淋巴细胞是同一克隆的，具有完全相同的生物学特征。具有相同的TCR/CD3复合体。可以识别相同的MHC-抗原复合物。这类T细胞离开淋巴器官进入循环，到达靶器官--即移植物。在这里发生效应阶段--急性细胞性排斥反应。组织病理学可见移植物内大量的CD4+、CD8+和巨噬细胞浸润、间质渗出和实质细胞的溶解坏死。, 百拇医药(石炳毅)
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1.IL-2
Morgan等1976年发现一种显示有丝分裂原作用的细胞因子，它可引起细胞增殖和维持T细胞在体外持续生长，开始将其命名为T细胞生长因子TCGF)，1979年国际会议上统一命名为白细胞介素-1(IL-2)。IL-2是自泌和旁分泌的因子，不进入血液，不是内分泌生长因子。IL-2的产生与细增殖周期有关，是促使T细胞从G2转至S期的关键因子。IL-2的产生与细增殖周期有关，是促使T细胞从G1转至S期的关键因子。IL-2的主要生活性有：(1)IL-2是T细胞的自分泌和旁分泌生长因子，它能维持T细胞在外生长，IL-2作用的靶细胞是Th、CTL和Ts细胞，因此是维持细胞免功能的重要细胞因子。(2)激活NK细胞增殖，增强其溶细胞活性。(3)诱导L、LAK等杀伤细胞的分化和效应功能，诱导这些细胞产生IFN-γ、TNF-α细胞因子。(4)在较高剂量(103~104U/mL)IL-2作用下使巨噬细胞活化，吞噬杀伤功能也因此增强。(5)直接活化B细胞，促进其生长和刺激抗体产生。
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2、IL-2R
静止T细胞表面的白细胞介素-2受体(IL-2R)由2个多肽链组成-IL-β和IL2Rγ。IL-2Rβ是一种70-75KD的多肽(CD122)与64KD的多肽IL-2R(CD132)一起形成IL-2Rβγ复合体。IL-2Rα是一种55KD的多肽，仅T细胞活化之后才能表达。最早被称为T细胞活化抗原(Tac)，而现在被名为CD25。T细胞活化之后，α链(CD25)迅速表达并与β链和γ链一起成IL-2Rαβγ复合体，后者以高亲合力(Kd大约为10-11M)与IL-2结合刺激T细胞增殖。IL-2可以进一步通过自分泌因子的作用促进IL-2Rα的合成。IL-2单与IL-2Rα结合并不引起可检出的生物学反应。因为活化的IL-2R复合物与IL-2结合的亲合力很高，所以信号转导所需要的IL-2的浓度便低得多。
3、急性细胞性排斥反应
急性排斥反应是一个极为复杂的生物学过程，由淋巴细胞系统和单核吞噬细胞系统协同完成。这一过程人为地分为三个阶段，即感应阶级(inductive stage)，增殖分化阶段(proliferative and differentiation stage)和效应阶段(effective stage)。也可以将前二阶级统称为淋巴细胞的活化阶段。T细胞活化，大量的IL-2释放和IL-2R的表达，二者的结合导致大量T细胞的克隆增殖。乃是急性细胞性排斥反应的关键性生物学基础，也就是效应阶段。应当指出，这大量增殖的T细胞(包括CD4+和CD8+)与前二阶段的致敏淋巴细胞是同一克隆的，具有完全相同的生物学特征。具有相同的TCR/CD3复合体。可以识别相同的MHC-抗原复合物。这类T细胞离开淋巴器官进入循环，到达靶器官--即移植物。在这里发生效应阶段--急性细胞性排斥反应。组织病理学可见移植物内大量的CD4+、CD8+和巨噬细胞浸润、间质渗出和实质细胞的溶解坏死。, 百拇医药(石炳毅)