骁悉在肾移植中的应用(1)
1 药理学特点
1.1作用机制
麦考酚酸酯口服吸收后，在肝脏经酯酶分解生成霉酚酸，后者是单磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)的可逆、非竞争性抑制剂，IMPDH是鸟嘌呤核苷酸合成的限速酶。由于淋巴细胞缺乏补救合成途径，因此霉酚酸对淋巴细胞产生选择性抑制作用[1]，使淋巴细胞的鸟嘌呤核苷酸缺乏，DNA合成受限，细胞停留在细胞周期的S期。霉酚酸导致淋巴细胞内GTP减少，使其粘附和侵袭移植物血管内皮的能力下降[2]。
1.2体外作用
体外实验显示在毫微摩尔浓度的霉酚酸能够可逆地抑制激活的人外周血T淋巴细胞和B淋巴细胞DNA的合成和增殖[3]。霉酚酸还可以抑制丝裂原激活的成纤维细胞、内皮细胞增殖，并抑制平滑肌细胞的增殖[4]，而平滑肌细胞的增殖与动脉增殖性病变有关。
1.3体内作用
在体内实验中，给大鼠服用霉酚酸可以强烈的抑制淋巴结内DNA合成，大鼠模型中霉酚酸和麦考酚酸酯对绝大多数分化中的造血系统没有显著抑制作用，霉酚酸和麦考酚酸酯主要选择性作用于淋巴细胞。
1.4抑制抗体合成
麦考酚酸酯具有抑制抗体合成的作用，绵羊红细胞对小鼠具有很强的免疫原性，但经过霉酚酸治疗的小鼠对绵羊红细胞不产生抗体[5]，麦考酚酸酯能够减少移植时注射抗淋巴细胞抗体制剂进行诱导治疗所导致的机体对异种蛋白的免疫反应。回顾性分析显示，接受麦考酚酸酯和环孢素联合免疫抑制治疗的肾移植患者，与接受硫唑嘌呤-环孢素联合免疫抑制治疗的患者相比，对异种CD3单抗的敏感性下降[6]，因此麦考酚酸酯治疗可抑制体液免疫，延长诱导治疗的疗效期。
1.5肾毒性
环孢素和FK506都具有肾毒性，这主要是由于这两种药物可引发入球动脉收缩，导致肾小球滤过率下降，血清肌酐水平上升[7]。其中一个重要介质是TGF-β1，它能刺激细胞外基质蛋白合成，阻止细胞外基质蛋白分解[8]，麦考酚酸酯不增加TGF-β1mRNA表达及蛋白合成。
1.6药代动力学
麦考酚酸酯口服后迅速完全的被转化成具有活性的代谢产物霉酚酸。霉酚酸的平均口服生物利用度是94%。霉酚酸经过肝肠循环，口服6-12小时血浆霉酚酸浓度出现第二个高峰[9]。
2肾移植中的应用
2.1预防急性排斥反应
目前已经对霉酚酸进行了大量的临床观察。经过大样本的随机、双盲、多中心临床观察，证明霉酚酸作为维持性药物在预防急性排斥中的作用，这些研究分别在澳大利亚、加拿大和欧洲(21个中心)[10]、美国(14个中心)[11]、欧洲(20个中心)[12]进行，这些研究都包括环孢素和激素，结果证明：与环孢素和激素联合应用，霉酚酸较硫唑嘌呤、安慰剂可明显减少移植后6个月内经活检证实的急性排斥及失败率。
2.2治疗急性排斥
动物及临床试验已经证实当急性排斥发生时，霉酚酸可以作为拯救性治疗药物发挥作用。这种作用可能归因于霉酚酸抑制粘附分子糖基化，限制淋巴细胞循环到达移植物排斥区[13]。, http://www.100md.com(康宁)
1.1作用机制
麦考酚酸酯口服吸收后，在肝脏经酯酶分解生成霉酚酸，后者是单磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)的可逆、非竞争性抑制剂，IMPDH是鸟嘌呤核苷酸合成的限速酶。由于淋巴细胞缺乏补救合成途径，因此霉酚酸对淋巴细胞产生选择性抑制作用[1]，使淋巴细胞的鸟嘌呤核苷酸缺乏，DNA合成受限，细胞停留在细胞周期的S期。霉酚酸导致淋巴细胞内GTP减少，使其粘附和侵袭移植物血管内皮的能力下降[2]。
1.2体外作用
体外实验显示在毫微摩尔浓度的霉酚酸能够可逆地抑制激活的人外周血T淋巴细胞和B淋巴细胞DNA的合成和增殖[3]。霉酚酸还可以抑制丝裂原激活的成纤维细胞、内皮细胞增殖，并抑制平滑肌细胞的增殖[4]，而平滑肌细胞的增殖与动脉增殖性病变有关。
1.3体内作用
在体内实验中，给大鼠服用霉酚酸可以强烈的抑制淋巴结内DNA合成，大鼠模型中霉酚酸和麦考酚酸酯对绝大多数分化中的造血系统没有显著抑制作用，霉酚酸和麦考酚酸酯主要选择性作用于淋巴细胞。
1.4抑制抗体合成
麦考酚酸酯具有抑制抗体合成的作用，绵羊红细胞对小鼠具有很强的免疫原性，但经过霉酚酸治疗的小鼠对绵羊红细胞不产生抗体[5]，麦考酚酸酯能够减少移植时注射抗淋巴细胞抗体制剂进行诱导治疗所导致的机体对异种蛋白的免疫反应。回顾性分析显示，接受麦考酚酸酯和环孢素联合免疫抑制治疗的肾移植患者，与接受硫唑嘌呤-环孢素联合免疫抑制治疗的患者相比，对异种CD3单抗的敏感性下降[6]，因此麦考酚酸酯治疗可抑制体液免疫，延长诱导治疗的疗效期。
1.5肾毒性
环孢素和FK506都具有肾毒性，这主要是由于这两种药物可引发入球动脉收缩，导致肾小球滤过率下降，血清肌酐水平上升[7]。其中一个重要介质是TGF-β1，它能刺激细胞外基质蛋白合成，阻止细胞外基质蛋白分解[8]，麦考酚酸酯不增加TGF-β1mRNA表达及蛋白合成。
1.6药代动力学
麦考酚酸酯口服后迅速完全的被转化成具有活性的代谢产物霉酚酸。霉酚酸的平均口服生物利用度是94%。霉酚酸经过肝肠循环，口服6-12小时血浆霉酚酸浓度出现第二个高峰[9]。
2肾移植中的应用
2.1预防急性排斥反应
目前已经对霉酚酸进行了大量的临床观察。经过大样本的随机、双盲、多中心临床观察，证明霉酚酸作为维持性药物在预防急性排斥中的作用，这些研究分别在澳大利亚、加拿大和欧洲(21个中心)[10]、美国(14个中心)[11]、欧洲(20个中心)[12]进行，这些研究都包括环孢素和激素，结果证明：与环孢素和激素联合应用，霉酚酸较硫唑嘌呤、安慰剂可明显减少移植后6个月内经活检证实的急性排斥及失败率。
2.2治疗急性排斥
动物及临床试验已经证实当急性排斥发生时，霉酚酸可以作为拯救性治疗药物发挥作用。这种作用可能归因于霉酚酸抑制粘附分子糖基化，限制淋巴细胞循环到达移植物排斥区[13]。, http://www.100md.com(康宁)