新型强效免疫抑制剂FK506治疗自身免疫性眼病的最新进展(1)
FK506(tacrolimus)是日本Fujisawa实验室于1979年首次从Tsukubaensis链霉菌第9993株发酵产物中提纯的一种抗生素。除抗真菌作用外,具有很强的免疫抑制作用,其效力比应用较广的环孢霉素A(cyclosporin A,CsA)高近100倍1985年,Starzl等1首次用于抑制人体肝脏、肾脏和胰脏移植的免疫排斥反应取得了突破性的成功。在眼科领域已开始用于治疗自身免疫性眼病,如葡萄膜炎、过敏性结膜炎、特发性视网膜炎、Cogan综合征等,但在眼科领域的文献报道较少,尚处于临床探索阶段,其中以治疗自身免疫性葡萄膜炎尤为重要。
1 FK506的作用机制
Tacrolimus(以前称为 FK506)是一种具有免疫抑制活性的大环内酯类抗生素。虽然在结构上与CsA完全不同,但作用方式是相似的,其治疗效果和毒副作用都是通过抑制细胞增殖的信号传递通道发生的。Tacrolimus连接一个 FK506粘合蛋白 (FK506BP),这种复合物抑制钙神经硷磷酸酶 (cal-cineurin),从而抑制一些钙参与的反应,如白细胞介素-2(IL-2,T细胞增生需要的成分 )的基因转录、硝酸氧化物合成酶激活、细胞脱颗粒及凋亡；Tacrolimus可以通过 FK506BP形成激素受体复合物,阻止激素的降解,而增强糖皮质激素和黄体酮的功能。它可以增强生长转化因子-β1基因的表达 (与CsA相似)。Tacrolimus阻断T细胞受体抑制T细胞增殖(1型T细胞比2型T细胞先被抑制),使T细胞介导的细胞毒性被削弱。通过抑制T细胞衍生生长因子而影响 B细胞生长和抗体形成2。
, http://www.100md.com
2 动物实验研究
用 FK506治疗鼠眼和猴眼的实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的结果表明FK506有独特的免疫活性:
(1)作用强而持久；
(2)治疗效应出现在疾病发生后；
(3)选择性地抑制 S-抗原致敏的细胞免疫反应；
(4)诱导免疫耐受和抗原特异性抑制细胞的活性；
用食鱼鼠作供体,Lewis鼠作受体进行角膜移植导致角膜排斥反应,2～3 wk后出现:
(1)移植片水肿、混浊及新生血管形成；
(2)免疫细胞浸润；
, 百拇医药
(3)高度混合白细胞反应(MLR)。
全身应用环孢霉素 (每天 10mg·kg-1)或 FK506(每天3mg·kg-1)后即可抑制排斥反,3g·L-1FK506滴眼也可延长移植片的存活 3。Fujino等 4以 S-抗原致敏的猴眼葡萄膜炎为模型研究 FK506的作用,当注射剂量为每天0.5mg·kg-1 时,所有的免疫猴眼不发生葡萄膜炎；治疗剂量为每天0.2 5mg·kg-1时,4只猴的2只发生葡萄膜炎；治疗剂量为0.125mg·kg-1时,4只猴中 1只发生葡萄膜炎,FK506在一定程度上抑制 S-抗原引起的细胞和体液免疫反应。
3 临床疗效观察
FK506的临床应用始于日本,最近在日本进行了一个多中心临床研究:用 FK506(剂量每天0.05、0.1或0.2mg·kg-1)治疗40例眼后节难治性葡萄膜炎(其中47%的病例对环孢霉素无效),平均观察26.2wk±12.4wk,60%的病例得到改善3。Ishiokad等5治疗的8例 Behcet病中,5例炎症改善,1例无变化5例 Vogt-Koyanagi-Harada综合征中,4例炎症改善,1例无变化；治疗交感性眼炎1例炎症改善；治疗视网膜血管炎1例无变化。Mochizuki等6治疗激素或环孢霉素不能控制的 Behcet病 5例及视网膜血管炎3例,每12h口服1次,剂量为每天0.05、0.10、0.15或 0.20mg·kg-1,观察期为21.6wk±7.8wk,效果以视力及炎症改善来判断,每天0.05和 0.1mg·kg-1的剂量是无效的,而每天 0.15和0.2mg·kg-1 的剂量是有效的。, http://www.100md.com(田萍)
1 FK506的作用机制
Tacrolimus(以前称为 FK506)是一种具有免疫抑制活性的大环内酯类抗生素。虽然在结构上与CsA完全不同,但作用方式是相似的,其治疗效果和毒副作用都是通过抑制细胞增殖的信号传递通道发生的。Tacrolimus连接一个 FK506粘合蛋白 (FK506BP),这种复合物抑制钙神经硷磷酸酶 (cal-cineurin),从而抑制一些钙参与的反应,如白细胞介素-2(IL-2,T细胞增生需要的成分 )的基因转录、硝酸氧化物合成酶激活、细胞脱颗粒及凋亡；Tacrolimus可以通过 FK506BP形成激素受体复合物,阻止激素的降解,而增强糖皮质激素和黄体酮的功能。它可以增强生长转化因子-β1基因的表达 (与CsA相似)。Tacrolimus阻断T细胞受体抑制T细胞增殖(1型T细胞比2型T细胞先被抑制),使T细胞介导的细胞毒性被削弱。通过抑制T细胞衍生生长因子而影响 B细胞生长和抗体形成2。
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2 动物实验研究
用 FK506治疗鼠眼和猴眼的实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的结果表明FK506有独特的免疫活性:
(1)作用强而持久；
(2)治疗效应出现在疾病发生后；
(3)选择性地抑制 S-抗原致敏的细胞免疫反应；
(4)诱导免疫耐受和抗原特异性抑制细胞的活性；
用食鱼鼠作供体,Lewis鼠作受体进行角膜移植导致角膜排斥反应,2～3 wk后出现:
(1)移植片水肿、混浊及新生血管形成；
(2)免疫细胞浸润；
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(3)高度混合白细胞反应(MLR)。
全身应用环孢霉素 (每天 10mg·kg-1)或 FK506(每天3mg·kg-1)后即可抑制排斥反,3g·L-1FK506滴眼也可延长移植片的存活 3。Fujino等 4以 S-抗原致敏的猴眼葡萄膜炎为模型研究 FK506的作用,当注射剂量为每天0.5mg·kg-1 时,所有的免疫猴眼不发生葡萄膜炎；治疗剂量为每天0.2 5mg·kg-1时,4只猴的2只发生葡萄膜炎；治疗剂量为0.125mg·kg-1时,4只猴中 1只发生葡萄膜炎,FK506在一定程度上抑制 S-抗原引起的细胞和体液免疫反应。
3 临床疗效观察
FK506的临床应用始于日本,最近在日本进行了一个多中心临床研究:用 FK506(剂量每天0.05、0.1或0.2mg·kg-1)治疗40例眼后节难治性葡萄膜炎(其中47%的病例对环孢霉素无效),平均观察26.2wk±12.4wk,60%的病例得到改善3。Ishiokad等5治疗的8例 Behcet病中,5例炎症改善,1例无变化5例 Vogt-Koyanagi-Harada综合征中,4例炎症改善,1例无变化；治疗交感性眼炎1例炎症改善；治疗视网膜血管炎1例无变化。Mochizuki等6治疗激素或环孢霉素不能控制的 Behcet病 5例及视网膜血管炎3例,每12h口服1次,剂量为每天0.05、0.10、0.15或 0.20mg·kg-1,观察期为21.6wk±7.8wk,效果以视力及炎症改善来判断,每天0.05和 0.1mg·kg-1的剂量是无效的,而每天 0.15和0.2mg·kg-1 的剂量是有效的。, http://www.100md.com(田萍)