眼免疫赦免与前房相关性免疫偏离(2)
二、前房相关性免疫偏离
前房相关性免疫偏离 (Anterior chamber associated immune deviation,ACAID)是眼部免疫反应最重要的部分，Kaplan等 (1977)5首次描述了该现象。抗原物质进入前房后，可以引发一种全身性的免疫反应，但是这种免疫反应是不完全的，因为它选择性地缺失了介导迟发型超敏反应的T细胞和能分泌补体结合所需抗体的B细胞，这种全身免疫偏离的现象即称为“ACAID”3。
进入前房的抗原是如何引起ACAID的呢?首先分布在基质、上皮、虹膜和睫状体的抗原递呈细胞(APC:树突状细胞和巨噬细胞 )摄取外源物质的抗原部分，然后通过小梁网进入静脉系统，最后选择性进入脾脏的白髓。在那里抗原选择性地激活脾脏的CD8+细胞毒性T细胞(CTL)前体和CD8+的抑制性T细胞(Ts)，而CD4+的T细胞(Th)和产生具有补体固定作用的抗体的B细胞却很少被激活，这是一种全身免疫的偏离现象。其中CD4+的T细胞(Th)介导迟发型超敏反应 (DTH)3。在ACAID的产生过程中，前房微环境内的免疫调节因子，尤其是房水中的TFG-β起着关键作用6。在体外，将APC仅用TFG-β处理后孵化，就能使APC产生完全相同的ACAID诱导效应。Takeuchi等7用转基因鼠证实，眼球能通过TFG-β的作用改变APC的抗原处理和传递能力，并诱导APC自身分泌免疫抑制性的TFG-β。经过TFG-β处理的APC将抗原优先递呈到MHC-I型分子上，从而导致CD8+T细胞的激活，而CD4+的T细胞 (Th)却很少被激活。
, 百拇医药
D'Orazio等8观察到TFG-β还能促使APC分泌IL-10，而IL-10能明显地抑制IL-2，γ-IFN等Th1细胞分泌的炎症因子的释放，使DTH被抑制，也就是说在ACAID中CD4+的T细胞即使被激活也主要表现为Th2细胞反应。IL-2和γ-IFN等Th1分泌的细胞因子是CTL前体分化成熟所必需的，所以在ACAID中CTL前体不能发育为成熟的CTL9;而激活的CD8+的抑制性T细胞自身也能分泌TFG-β，并抑制眼内的或全身的CD4+的致敏T细胞的活化，从而抑制炎症的发生10。另外辅助性T细胞和抑制性T细胞比例的严重失衡还能抑制B细胞产生补体固定所需的抗体IgG 2α，从而阻断补体固定途径11。总之，ACAID是全身免疫系统对前房内抗原产生的一种特殊的免疫偏离现象，造成全身性的免疫炎症反应DTH被抑制，保护眼球免遭炎症破坏。针对ACAID的这种特征，应用ACAID治疗自身免疫性葡萄膜炎和角膜移植后的排异反应等眼部疾病已成为眼科研究的一个热点。
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三、眼免疫赦免和前房相关性免疫偏离的临床意义
研究眼免疫赦免和前房相关性免疫偏离可以拓宽并加深对眼部一些免疫性疾病如自身免疫性葡萄膜炎、角膜移植排异和视网膜色素上皮移植排异的理解，并找出有效的防治措施。
(一)自身免疫性葡萄膜炎
葡萄膜系统(uveal tract)是特异性免疫反应的好发部位。首先葡萄膜组织没有类似于血—视网膜屏障的结构可以阻止抗原或抗体在组织间隙和血管间交换；其次葡萄膜组织有丰富的树突状细胞和巨噬细胞网络，可作为抗原递呈细胞。紧挨着RPE的脉络膜树突状细胞能诱发微小肉芽肿的出现。实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的动物模型证实了自身抗原致敏的T细胞可以引起葡萄膜炎。这是一种IV型超敏反应，致敏的CD4+T细胞或调节其它效应细胞如细胞毒性T细胞、巨噬细胞等，或产生各种细胞因子引起眼内炎症细胞的聚集，释放自由基等炎症介质，最终引起炎症反应。目前已证实，VKH综合征、中间型葡萄膜炎和白塞病都有致敏的T细胞参与。致敏的CD4+T细胞也可刺激B细胞分化产生抗体而引起体液免疫。因此如何抑制T细胞尤其是CD4+T细胞活性是治疗葡萄膜炎的关键。口服耐受(Oral Tolerance)就是这样的一种疗法。口服耐受系指通过口服抗原，在抑制性细胞及其介质的作用下，引起免疫反应细胞克隆缺失或无反应，从而诱导免疫系统对特异抗原的无反应状态。在自身免疫型葡萄膜炎，口服耐受主要诱导CD4+T细胞对特异抗原的无反应。Nusse Blatt等(1997)12首先报道了一个Ⅰ/Ⅱ期临床试验。病人口服牛视网膜S抗原，结果这一组病人较其它组更快地停用了免疫抑制剂。口服耐受目前尚处于临床研究阶段，是一种很有前途的治疗方法。
, http://www.100md.com
(二)高危角膜移植
在圆锥角膜、角膜营养不良等病人，角膜移植的成功率可达90%以上。但在所谓的“高危移植”病人，如新生血管化角膜，再次或多次移植眼，有活动性炎症的角膜等，移植的成功率仅35%～65%13。所以研究角膜排异机制，提高高危角膜移植的成功率具有重要意义。由于角膜新生血管化，反复角膜移植，活动性炎症等因素，高危角膜移植的免疫排异机制和普通角膜移植有很大差别。
角膜新生血管与ACAID:角膜移植令人羡慕的成功率的基础之一即为眼部特异的免疫赦免状态，而ACAID又是眼免疫赦免的中心环节。大量的研究证实角膜新生血管可以使受体眼失去ACAID，发生强烈的排异反应。Dana等14和Sano等15利用缝线诱发小鼠角膜的新生血管，一周后受体眼即失去了ACAID，并出现了抗原特异性的迟发型超敏反应 (DTH)。出人意料的是，这种DTH是针对次要组织相关性抗原的，而不是MHC抗原。因为新生血管化角膜中抗原主要通过间接途径传递，即由受体APC传递到引流淋巴结，而次要组织相容性抗原明显多于MHC抗原，故成为角膜抗原的主要来源。正是这种DTH反应导致了高危移植中的排斥反应。Larkin等24研究了排异的移植片，发现移植片中主要的炎症细胞是T细胞和巨噬细胞，另有少量NK细胞，但没有B细胞；而这些细胞介导的凋亡导致了角膜细胞的死亡。进一步研究发现新生血管改变了前房微环境，如α2-巨球蛋白和蛋白酶从新生血管渗入前房可以中和TFG-β和神经多肽(α-黑色素细胞刺激素)的活性，这种改变必然破坏ACAID。, 百拇医药(张移)
前房相关性免疫偏离 (Anterior chamber associated immune deviation,ACAID)是眼部免疫反应最重要的部分，Kaplan等 (1977)5首次描述了该现象。抗原物质进入前房后，可以引发一种全身性的免疫反应，但是这种免疫反应是不完全的，因为它选择性地缺失了介导迟发型超敏反应的T细胞和能分泌补体结合所需抗体的B细胞，这种全身免疫偏离的现象即称为“ACAID”3。
进入前房的抗原是如何引起ACAID的呢?首先分布在基质、上皮、虹膜和睫状体的抗原递呈细胞(APC:树突状细胞和巨噬细胞 )摄取外源物质的抗原部分，然后通过小梁网进入静脉系统，最后选择性进入脾脏的白髓。在那里抗原选择性地激活脾脏的CD8+细胞毒性T细胞(CTL)前体和CD8+的抑制性T细胞(Ts)，而CD4+的T细胞(Th)和产生具有补体固定作用的抗体的B细胞却很少被激活，这是一种全身免疫的偏离现象。其中CD4+的T细胞(Th)介导迟发型超敏反应 (DTH)3。在ACAID的产生过程中，前房微环境内的免疫调节因子，尤其是房水中的TFG-β起着关键作用6。在体外，将APC仅用TFG-β处理后孵化，就能使APC产生完全相同的ACAID诱导效应。Takeuchi等7用转基因鼠证实，眼球能通过TFG-β的作用改变APC的抗原处理和传递能力，并诱导APC自身分泌免疫抑制性的TFG-β。经过TFG-β处理的APC将抗原优先递呈到MHC-I型分子上，从而导致CD8+T细胞的激活，而CD4+的T细胞 (Th)却很少被激活。
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D'Orazio等8观察到TFG-β还能促使APC分泌IL-10，而IL-10能明显地抑制IL-2，γ-IFN等Th1细胞分泌的炎症因子的释放，使DTH被抑制，也就是说在ACAID中CD4+的T细胞即使被激活也主要表现为Th2细胞反应。IL-2和γ-IFN等Th1分泌的细胞因子是CTL前体分化成熟所必需的，所以在ACAID中CTL前体不能发育为成熟的CTL9;而激活的CD8+的抑制性T细胞自身也能分泌TFG-β，并抑制眼内的或全身的CD4+的致敏T细胞的活化，从而抑制炎症的发生10。另外辅助性T细胞和抑制性T细胞比例的严重失衡还能抑制B细胞产生补体固定所需的抗体IgG 2α，从而阻断补体固定途径11。总之，ACAID是全身免疫系统对前房内抗原产生的一种特殊的免疫偏离现象，造成全身性的免疫炎症反应DTH被抑制，保护眼球免遭炎症破坏。针对ACAID的这种特征，应用ACAID治疗自身免疫性葡萄膜炎和角膜移植后的排异反应等眼部疾病已成为眼科研究的一个热点。
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三、眼免疫赦免和前房相关性免疫偏离的临床意义
研究眼免疫赦免和前房相关性免疫偏离可以拓宽并加深对眼部一些免疫性疾病如自身免疫性葡萄膜炎、角膜移植排异和视网膜色素上皮移植排异的理解，并找出有效的防治措施。
(一)自身免疫性葡萄膜炎
葡萄膜系统(uveal tract)是特异性免疫反应的好发部位。首先葡萄膜组织没有类似于血—视网膜屏障的结构可以阻止抗原或抗体在组织间隙和血管间交换；其次葡萄膜组织有丰富的树突状细胞和巨噬细胞网络，可作为抗原递呈细胞。紧挨着RPE的脉络膜树突状细胞能诱发微小肉芽肿的出现。实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的动物模型证实了自身抗原致敏的T细胞可以引起葡萄膜炎。这是一种IV型超敏反应，致敏的CD4+T细胞或调节其它效应细胞如细胞毒性T细胞、巨噬细胞等，或产生各种细胞因子引起眼内炎症细胞的聚集，释放自由基等炎症介质，最终引起炎症反应。目前已证实，VKH综合征、中间型葡萄膜炎和白塞病都有致敏的T细胞参与。致敏的CD4+T细胞也可刺激B细胞分化产生抗体而引起体液免疫。因此如何抑制T细胞尤其是CD4+T细胞活性是治疗葡萄膜炎的关键。口服耐受(Oral Tolerance)就是这样的一种疗法。口服耐受系指通过口服抗原，在抑制性细胞及其介质的作用下，引起免疫反应细胞克隆缺失或无反应，从而诱导免疫系统对特异抗原的无反应状态。在自身免疫型葡萄膜炎，口服耐受主要诱导CD4+T细胞对特异抗原的无反应。Nusse Blatt等(1997)12首先报道了一个Ⅰ/Ⅱ期临床试验。病人口服牛视网膜S抗原，结果这一组病人较其它组更快地停用了免疫抑制剂。口服耐受目前尚处于临床研究阶段，是一种很有前途的治疗方法。
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(二)高危角膜移植
在圆锥角膜、角膜营养不良等病人，角膜移植的成功率可达90%以上。但在所谓的“高危移植”病人，如新生血管化角膜，再次或多次移植眼，有活动性炎症的角膜等，移植的成功率仅35%～65%13。所以研究角膜排异机制，提高高危角膜移植的成功率具有重要意义。由于角膜新生血管化，反复角膜移植，活动性炎症等因素，高危角膜移植的免疫排异机制和普通角膜移植有很大差别。
角膜新生血管与ACAID:角膜移植令人羡慕的成功率的基础之一即为眼部特异的免疫赦免状态，而ACAID又是眼免疫赦免的中心环节。大量的研究证实角膜新生血管可以使受体眼失去ACAID，发生强烈的排异反应。Dana等14和Sano等15利用缝线诱发小鼠角膜的新生血管，一周后受体眼即失去了ACAID，并出现了抗原特异性的迟发型超敏反应 (DTH)。出人意料的是，这种DTH是针对次要组织相关性抗原的，而不是MHC抗原。因为新生血管化角膜中抗原主要通过间接途径传递，即由受体APC传递到引流淋巴结，而次要组织相容性抗原明显多于MHC抗原，故成为角膜抗原的主要来源。正是这种DTH反应导致了高危移植中的排斥反应。Larkin等24研究了排异的移植片，发现移植片中主要的炎症细胞是T细胞和巨噬细胞，另有少量NK细胞，但没有B细胞；而这些细胞介导的凋亡导致了角膜细胞的死亡。进一步研究发现新生血管改变了前房微环境，如α2-巨球蛋白和蛋白酶从新生血管渗入前房可以中和TFG-β和神经多肽(α-黑色素细胞刺激素)的活性，这种改变必然破坏ACAID。, 百拇医药(张移)