治疗阿尔茨海默病的新药──卡巴拉汀(2)
最近的研究提示：正常人脑中含量很少而一直被忽视的BuChE，可能与AChE一起协同调节着AD患者的中枢ACh水平，故与AD的进展和认知功能损害密切相关。实验显示在AD患者的中枢神经系统中，同时存在①主要由神经元细胞产生的AChE活动降低；②主要由神经胶质细胞产生的BuChE活动明显增加。因此推测RSM在提高并维持AD患者胆碱能功能上的卓越功效与其"双相"抑制AChE、BuChE有关。研究[8]已证实服用RSM后，脑脊液中BuChE与认知功能改善的相关程度高于AChE。
2 临床药代动力学
吸收：单次口服RSM 3mg几乎完全(>96%)迅速吸收，血浆峰浓度(Cmax)4.88±3.82 ng/ml，达峰时间(Tmax)0.83±0.26小时，半衰期(T1/2)0.85±0.115小时，曲线下面积(AUC)7.43±4.74 ng·h/ml。服用RSM 3 mg的绝对生物利用度为35.5%，RSM的生物利用度随剂量增加而提高，因其与靶酶的相互作用，故生物利用度的增加约为其剂量增加值的1.5倍。RSM与食物同时服用可使其Tmax延长96分钟，Cmax降低，AUC增加近30%，提示进食时服药具有一定的临床价值[8]。
, http://www.100md.com
分布：RSM与血浆蛋白结合力较弱(40%)，易通过血脑屏障，表观分布容积为1.8～2.7L/kg，提示RSM分布到血管外腔隙。
代谢：RSM主要通过胆碱酯酶代谢，代谢物仅有微弱胆碱酯酶抑制作用(90%)，仅<1%的药物经粪便排泄。尽管服用RSM的AD患者较健康老年人血中RSM浓度高30%到50%，但由于RSM的半衰期较短，长期服用并未见RSM或其代谢物蓄积[4,9]。
老年受试者：尽管老年受试者RSM生物利用度高于年轻健康志愿者，但对50～92岁AD患者试验后结果表明，其RSM生物利用度并不随年龄增加而变化。
与健康志愿者相比，肝硬化患者RSM的AUC增加2.3倍，而其降解产物AUC降低0.8倍，提示肝损害在一定程度上降低RSM的代谢。由于患者可依据自身耐受性确定剂量，故对剂量并无特殊要求。以轻到中度肾损害患者为对象的研究表明，肾损害患者服用RSM的AUC超过健康对照组的2倍。根据个体耐受性调整剂量，经密切随访，未发现肾损害患者的AUC与健康对照组间存在显著差异。
, 百拇医药
3 临床应用
由114名轻到中度阿尔茨海默型痴呆(AD)患者参加的一项随机双盲试验中[10]，10周内把RSM剂量调整到最大耐受量(平均为10mg/d)，继之维持治疗8周，比较RSM组与安慰剂组患者的整体改善情况。以医生对症状变化评定量表(CIBIC-Plus)来衡量，两组改善分别为57%和16%, P=0.027；以护士观察老年患者量表(NOS-GER)的记忆力检测部分衡量，两组评分改变分别为-0.7和+1.3, P=0.037；以AD评分量表的认知分量表(ADAS-Cog)来衡量，两组评分改变分别为-2.7和+0.2，P=0.054。
在一项为期26周的前瞻性、多中心、双盲研究[11]，完成研究的725名轻到中度AD患者(50～85岁)被随机分成三组：高剂量组243人(服用RSM 6～12 mg/d)，低剂量组243人(服用RSM 1～4 mg/d)，安慰剂组239人。12周内达到最大耐受剂量，继之维持治疗14周。以ADAS-Cog衡量结果，治疗前后评分改变≥4分的患者比例高剂量组(24%)明显高于安慰剂组(16%)，P<0.05；以CIBIC-Plus衡量整体功能改善情况(改善标准：评分为1, 2或3)，高剂量组(37%)显著高于安慰剂组(20%), P<0.001；以进行性病情恶化量表(PDS)衡量改善情况(分值提高≥10%为改善标准)，高剂量组(33%)显著高于安慰剂组(20%), P<0.01。
在临床效能上值得一提的是，有研究者[6]比较了六种AChE-I对AD患者认知症状改善的程度，以ADAS-Cog衡量，发现RSM引起评分改变最为显著，明显高于他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galantamine)、Physostigmine、Metrifonate。, http://www.100md.com(顾牛范)
2 临床药代动力学
吸收：单次口服RSM 3mg几乎完全(>96%)迅速吸收，血浆峰浓度(Cmax)4.88±3.82 ng/ml，达峰时间(Tmax)0.83±0.26小时，半衰期(T1/2)0.85±0.115小时，曲线下面积(AUC)7.43±4.74 ng·h/ml。服用RSM 3 mg的绝对生物利用度为35.5%，RSM的生物利用度随剂量增加而提高，因其与靶酶的相互作用，故生物利用度的增加约为其剂量增加值的1.5倍。RSM与食物同时服用可使其Tmax延长96分钟，Cmax降低，AUC增加近30%，提示进食时服药具有一定的临床价值[8]。
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分布：RSM与血浆蛋白结合力较弱(40%)，易通过血脑屏障，表观分布容积为1.8～2.7L/kg，提示RSM分布到血管外腔隙。
代谢：RSM主要通过胆碱酯酶代谢，代谢物仅有微弱胆碱酯酶抑制作用(90%)，仅<1%的药物经粪便排泄。尽管服用RSM的AD患者较健康老年人血中RSM浓度高30%到50%，但由于RSM的半衰期较短，长期服用并未见RSM或其代谢物蓄积[4,9]。
老年受试者：尽管老年受试者RSM生物利用度高于年轻健康志愿者，但对50～92岁AD患者试验后结果表明，其RSM生物利用度并不随年龄增加而变化。
与健康志愿者相比，肝硬化患者RSM的AUC增加2.3倍，而其降解产物AUC降低0.8倍，提示肝损害在一定程度上降低RSM的代谢。由于患者可依据自身耐受性确定剂量，故对剂量并无特殊要求。以轻到中度肾损害患者为对象的研究表明，肾损害患者服用RSM的AUC超过健康对照组的2倍。根据个体耐受性调整剂量，经密切随访，未发现肾损害患者的AUC与健康对照组间存在显著差异。
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3 临床应用
由114名轻到中度阿尔茨海默型痴呆(AD)患者参加的一项随机双盲试验中[10]，10周内把RSM剂量调整到最大耐受量(平均为10mg/d)，继之维持治疗8周，比较RSM组与安慰剂组患者的整体改善情况。以医生对症状变化评定量表(CIBIC-Plus)来衡量，两组改善分别为57%和16%, P=0.027；以护士观察老年患者量表(NOS-GER)的记忆力检测部分衡量，两组评分改变分别为-0.7和+1.3, P=0.037；以AD评分量表的认知分量表(ADAS-Cog)来衡量，两组评分改变分别为-2.7和+0.2，P=0.054。
在一项为期26周的前瞻性、多中心、双盲研究[11]，完成研究的725名轻到中度AD患者(50～85岁)被随机分成三组：高剂量组243人(服用RSM 6～12 mg/d)，低剂量组243人(服用RSM 1～4 mg/d)，安慰剂组239人。12周内达到最大耐受剂量，继之维持治疗14周。以ADAS-Cog衡量结果，治疗前后评分改变≥4分的患者比例高剂量组(24%)明显高于安慰剂组(16%)，P<0.05；以CIBIC-Plus衡量整体功能改善情况(改善标准：评分为1, 2或3)，高剂量组(37%)显著高于安慰剂组(20%), P<0.001；以进行性病情恶化量表(PDS)衡量改善情况(分值提高≥10%为改善标准)，高剂量组(33%)显著高于安慰剂组(20%), P<0.01。
在临床效能上值得一提的是，有研究者[6]比较了六种AChE-I对AD患者认知症状改善的程度，以ADAS-Cog衡量，发现RSM引起评分改变最为显著，明显高于他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galantamine)、Physostigmine、Metrifonate。, http://www.100md.com(顾牛范)