偏头痛发病机理及防治研究进展(2)
偏头痛与神经源性炎症(Wolff，1963；Moskowitz，1990)
神经源性炎症的特点为血管扩张。血浆蛋自外渗(PPE、血管壁肿胀及肥大细胞脱颗粒。一般认为PPE可以产生疼痛。但最近研究发现四种强烈的NK1桔抗剂虽均有抗PPE效应但治疗偏头痛急性发作无效这四种NK1桔抗剂为： RPRl000893(Lee等1994 Lanepitant(Gol-dskt等1997)，GR205171(Connor等,1997)，GR205171(Connor等，1998),L758298(Norman等，1998)。以至最近有人研究PPE桔抗剂，用以预防偏头痛，但研究者本人预言不会起预防作用。因之偏头痛的发病机理除血管源性包括神经源性炎症外一定还有其它因素存在。
神经学说
认为偏头痛的血管变化是继发于神经细胞功能紊乱认为更符合Leon(1994) 提出的皮层扩散抑制(Cortical spreading depression, CSD)假说，其理由及支持点：1. 偏头痛先兆期症状之出现，表现为缓慢、有规律的扩展，如闪烁暗点的周边亮光呈剧齿状，该暗点始于视野之中心，约经10~15分钟对称性地扩展到周边(颞侧)，又约经10~15分钟逐渐悄失，以这种缓慢、渐进形式出现，神经系统局灶症状难以用血管学说解释。而提示病灶位于皮层，兴奋始于视皮层17区，然后扩散抑制(Milner,l958)引起。又如感觉先兆出现时，感觉异常始于手指，缓慢扩展至上肢，又向下扩展至大腿。这种缓慢扩展的形式也难用血管病变去解释：2. rCBF研究发现偏头痛先兆期的低灌注区以2~3mm/min的速度缓慢向前推进，与临床先兆期症状缓慢扩展相一致(Lauritzen,1987)；3. rCBF研究发现：CSD向前扩展时，rCBF降低2o%~30%。CSD未到达之处，rCBF无变化, CSD 长止于中央沟，外侧裂；4.MRI研究发现CSD向前扩展时，其波前部(Wave front)出现短暂性能量低代谢化，磷酸肌酸(phosphocgeatine PCr)下降，但ATP及细胞内pH值正常。表明是能量代谢更新率高，而缺血依据不足，因为所有缺血性脑血管疾病包括短暂性脑缺血发作，都应该有pH值改变(Welcht等1989)；5. PET研究发现，低灌注区无氧代侧率变化，所以根据CSD假说，认为偏头痛急性发作是CSD引起。当CSD的波前部产生短暂性(几分钟)离子及代谢改变时，触发神经功能改变：rCBF改变以及触发头痛等神经系统症状。如CSD起始时的神经功能改：可产生闪烁暗点：CSD向前扩展产生rCBF改变，引起低灌注区，CSD向皮层腹侧、外侧、内侧继续扩张可产生头痛(当扩展至大脑腹侧，该处有许多对疼痛敏感的大血管)及许多植物神经系统症状(当扩展至下丘脑)如苍白、出汗、心率加快及胃肠道功能紊乱(Lauritzen, 1987)。
, 百拇医药
但确实在偏头痛患者中，有1/3患者颞动脉扩张，不论原发或继发，血管收缩剂能减轻头痛，此外究竟又是什么触发或引起CSD呢？
神经血管学说
随着生物化学及药理学的迅猛发展，推动了血管学说与神经学说的结合，提出神经血管学说。认为偏头痛属于原发性神经血管疾病之一。这是近年来偏头痛研究领域的重大成就。该学说认为偏头痛是由于三叉神经血管系统(由5-HT IB/ID受体调节)和中枢神经系统内源性镇痛系统功能缺陷(与遗传有关)，加之过多的内外刺激引起(Moskowitz,1997)。
颅内疼痛敏感组织有大的脑血管、硬脑膜、软脑膜血管及静脉窦，供应这些敏感组织血管周围的神经纤淮源自三叉神经节的三叉神经眼支，其位于后颅凹者的供应源自C1 . 2 后根。三叉神经传导疼痛感觉的二级神经元位于脑干三叉神经脊束核(又称尾核)，源自C1 . 2后根者亦进入该核，三级神经元在丘脑。环绕血管周围的三叉神经末梢含有血管活性肽类物质，如P物质(SP)、钙基因相关肽(CGRP)及神经激肽(NK)。当供应硬膜、颅血管壁上的三叉神经纤维末梢受到刺激时，释出SP、CGRP、NK引起神经源性炎症，神经源性炎症可使三叉神经致敏，从而即使轻微的化学或机械刺激也可引起过度兴奋。三叉神经末梢的伤害性感受器可将刺激通过三叉神经、二级及三级神经元到达皮层(岛回、额叶皮层、前扣带回皮层)产生头痛感觉。
中枢神经系统内源性镇痛系统调控三叉神经二级神经元降低三叉神经传入冲动的发放，从而减少传向更高级(三级神经元、皮层)疼痛系统的发放，减轻疼痛感觉，甚至不产生疼痛。内源性镇痛系统源自中脑导水管周围灰质(PAG)，从PAG发出纤维，通过中缝核(以5-HT为神经介质)调控三叉神经二级神经元。
脑干中缝核的触发, 百拇医药(匡培根)
神经源性炎症的特点为血管扩张。血浆蛋自外渗(PPE、血管壁肿胀及肥大细胞脱颗粒。一般认为PPE可以产生疼痛。但最近研究发现四种强烈的NK1桔抗剂虽均有抗PPE效应但治疗偏头痛急性发作无效这四种NK1桔抗剂为： RPRl000893(Lee等1994 Lanepitant(Gol-dskt等1997)，GR205171(Connor等,1997)，GR205171(Connor等，1998),L758298(Norman等，1998)。以至最近有人研究PPE桔抗剂，用以预防偏头痛，但研究者本人预言不会起预防作用。因之偏头痛的发病机理除血管源性包括神经源性炎症外一定还有其它因素存在。
神经学说
认为偏头痛的血管变化是继发于神经细胞功能紊乱认为更符合Leon(1994) 提出的皮层扩散抑制(Cortical spreading depression, CSD)假说，其理由及支持点：1. 偏头痛先兆期症状之出现，表现为缓慢、有规律的扩展，如闪烁暗点的周边亮光呈剧齿状，该暗点始于视野之中心，约经10~15分钟对称性地扩展到周边(颞侧)，又约经10~15分钟逐渐悄失，以这种缓慢、渐进形式出现，神经系统局灶症状难以用血管学说解释。而提示病灶位于皮层，兴奋始于视皮层17区，然后扩散抑制(Milner,l958)引起。又如感觉先兆出现时，感觉异常始于手指，缓慢扩展至上肢，又向下扩展至大腿。这种缓慢扩展的形式也难用血管病变去解释：2. rCBF研究发现偏头痛先兆期的低灌注区以2~3mm/min的速度缓慢向前推进，与临床先兆期症状缓慢扩展相一致(Lauritzen,1987)；3. rCBF研究发现：CSD向前扩展时，rCBF降低2o%~30%。CSD未到达之处，rCBF无变化, CSD 长止于中央沟，外侧裂；4.MRI研究发现CSD向前扩展时，其波前部(Wave front)出现短暂性能量低代谢化，磷酸肌酸(phosphocgeatine PCr)下降，但ATP及细胞内pH值正常。表明是能量代谢更新率高，而缺血依据不足，因为所有缺血性脑血管疾病包括短暂性脑缺血发作，都应该有pH值改变(Welcht等1989)；5. PET研究发现，低灌注区无氧代侧率变化，所以根据CSD假说，认为偏头痛急性发作是CSD引起。当CSD的波前部产生短暂性(几分钟)离子及代谢改变时，触发神经功能改变：rCBF改变以及触发头痛等神经系统症状。如CSD起始时的神经功能改：可产生闪烁暗点：CSD向前扩展产生rCBF改变，引起低灌注区，CSD向皮层腹侧、外侧、内侧继续扩张可产生头痛(当扩展至大脑腹侧，该处有许多对疼痛敏感的大血管)及许多植物神经系统症状(当扩展至下丘脑)如苍白、出汗、心率加快及胃肠道功能紊乱(Lauritzen, 1987)。
, 百拇医药
但确实在偏头痛患者中，有1/3患者颞动脉扩张，不论原发或继发，血管收缩剂能减轻头痛，此外究竟又是什么触发或引起CSD呢？
神经血管学说
随着生物化学及药理学的迅猛发展，推动了血管学说与神经学说的结合，提出神经血管学说。认为偏头痛属于原发性神经血管疾病之一。这是近年来偏头痛研究领域的重大成就。该学说认为偏头痛是由于三叉神经血管系统(由5-HT IB/ID受体调节)和中枢神经系统内源性镇痛系统功能缺陷(与遗传有关)，加之过多的内外刺激引起(Moskowitz,1997)。
颅内疼痛敏感组织有大的脑血管、硬脑膜、软脑膜血管及静脉窦，供应这些敏感组织血管周围的神经纤淮源自三叉神经节的三叉神经眼支，其位于后颅凹者的供应源自C1 . 2 后根。三叉神经传导疼痛感觉的二级神经元位于脑干三叉神经脊束核(又称尾核)，源自C1 . 2后根者亦进入该核，三级神经元在丘脑。环绕血管周围的三叉神经末梢含有血管活性肽类物质，如P物质(SP)、钙基因相关肽(CGRP)及神经激肽(NK)。当供应硬膜、颅血管壁上的三叉神经纤维末梢受到刺激时，释出SP、CGRP、NK引起神经源性炎症，神经源性炎症可使三叉神经致敏，从而即使轻微的化学或机械刺激也可引起过度兴奋。三叉神经末梢的伤害性感受器可将刺激通过三叉神经、二级及三级神经元到达皮层(岛回、额叶皮层、前扣带回皮层)产生头痛感觉。
中枢神经系统内源性镇痛系统调控三叉神经二级神经元降低三叉神经传入冲动的发放，从而减少传向更高级(三级神经元、皮层)疼痛系统的发放，减轻疼痛感觉，甚至不产生疼痛。内源性镇痛系统源自中脑导水管周围灰质(PAG)，从PAG发出纤维，通过中缝核(以5-HT为神经介质)调控三叉神经二级神经元。
脑干中缝核的触发, 百拇医药(匡培根)