抗癌药物发展策略(1)
近年来抗肿瘤药物发展迅速，其研究经过几十年的历程已发展到一个新的阶段，杀伤型细胞毒药物的发展策略已转向针对新靶点，提高选择性，针对实体瘤、克服肿瘤耐药、寻找新型的化学结构和新的作用机理的药物研究，寻找新抗肿瘤药的观念较新，技术及方法也在总结经验的基础上不断改进，新一代的针对特定肿瘤、特定靶点的高度自动化的高通量筛选方法正在建立并不断完善。新品种不断出现，为肿瘤治疗起到了积极的推动作用。
一、针对机制的抗癌药物寻找
抗肿瘤药物筛选是整个抗肿瘤药物研究过程中非常重要的一环，以往应用的筛选系统只适于随机筛选，比较理想的筛选体系应该是针对机制的筛选系统。建立针对机理的筛选系统，关键是寻找可供治疗干预的特殊分子靶点，其实质就是找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异。随着分子生物学技术的发展，人们对癌基因和抑癌基因的功能有了更明确的认识，这些基因的蛋白产物参与肿瘤细胞中的信号传导过程。迄今已发现的疾病基因有40多种，其编码的蛋白产物包括生长因子、生长因子受体、蛋白激酶、GTP-结合蛋白等。许多癌基因蛋白和生长因子受体都是蛋白激酶。而且转化细胞比正常细胞显示更高的蛋白磷酸化水平。在蛋白激酶的控制下，这些磷酸化蛋白质作为下游效应分子，通过放大信号传导通路，导致某些关键基因的异常转录和细胞的异常生长及增殖。因此蛋白激酶被看作抗癌药物研究非常重要的靶点。
, 百拇医药
药物筛选的靶点不仅限于与增殖有关的基因和信号传导，也涉及分化、转移、血管形成和细胞程序性死亡。细胞程序性死亡是目前研究的热点，这不仅是因为有开启细胞死亡通路的可能性，也是因为对该过程分子机理的认识可最终解开多年困惑化疗学家的一个问题，即在受同样程度细胞毒伤害时，为什么有些细胞死亡，而其它一些细胞并不死亡。目前已发现一些在肿瘤细胞中阻止细胞程序性死亡的基因如Bcl-2、p53基因，以及研究这些基因与其它基因的关系，与细胞程序性死亡也有密切关系，因此也成为重要的新抗肿瘤药物的靶点。
肿瘤侵袭、转移是一个多步骤、复杂的过程。肿瘤细胞从原发部位转移扩散到远处器官和组织，首先要突破细胞外基质构成的基底膜屏障进入周围组织及循环，然后随循环扩散，在"亲和性"器官的毛细血管着床、克隆生长，形成转移病灶。一般来说，转移的最初步骤是肿瘤细胞粘附和降解细胞外基质和基底膜，这一过程依赖于细胞外蛋白水解酶的作用，其中，最重要的基质金属蛋白酶(MMP)。目前已经发现有4种以上的MMP蛋白，但与肿瘤转移最为密切的是MMP-2(明胶酶A/72KDa IV型胶原酶)和MMP-9(明胶酶B/92KDa IV型胶原酶)，在转移性肿瘤病人的血清中能检测到这两种酶含量和活性的升高，抑制这两种酶的活性也能明显抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。在MMP中，只有MMP-2和MMP-9能降解IV型胶原，而IV型胶原构成细胞外基质和基底膜的基本骨架，故在转移中作用最大。因此，基质金属蛋白酶已成为抗肿瘤转移药物筛选的重要靶标。
, 百拇医药
以机制为基础的药物筛选包括新近发现的酶及生长因子受体靶点，如端粒酶、法尼基蛋白转移酶、氨肽酶-N、表皮生长因子受体(EGFR)等及常见的一些靶点，如DNA拓扑异构酶、细胞骨架微管蛋白。目前许多试验室都致力于拓扑异构酶抑制剂的设计与研究。而紫杉醇的问世则重新引起人们对微管靶点的重视。
二、抗癌药物筛选的特点及趋势
科学的发展离不开技术的进步。细胞培养及方法的建立使得病毒学研究有了飞跃的发展，纸层析、纸电泳及凝胶电泳的建立使生物化学的分离研究进入一个新的阶段，放射性同位素示踪方法的出现使医学、生物学发生了革命性的变革；而限制性内切酶的发现、DNA、蛋白及序列分析技术的发展使分子生物学成为世人注目、令人向往的新领域。同样，动物移植性肿瘤的出现及广泛应用使抗癌药的寻找成为可能。而且，近年来强调采用裸鼠人类肿瘤的异种移植。这样的筛选系统在寻找选择性作用于特定肿瘤尤其是实体瘤的药物方面会起到积极的推动作用。, http://www.100md.com(陈晓光)
一、针对机制的抗癌药物寻找
抗肿瘤药物筛选是整个抗肿瘤药物研究过程中非常重要的一环，以往应用的筛选系统只适于随机筛选，比较理想的筛选体系应该是针对机制的筛选系统。建立针对机理的筛选系统，关键是寻找可供治疗干预的特殊分子靶点，其实质就是找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异。随着分子生物学技术的发展，人们对癌基因和抑癌基因的功能有了更明确的认识，这些基因的蛋白产物参与肿瘤细胞中的信号传导过程。迄今已发现的疾病基因有40多种，其编码的蛋白产物包括生长因子、生长因子受体、蛋白激酶、GTP-结合蛋白等。许多癌基因蛋白和生长因子受体都是蛋白激酶。而且转化细胞比正常细胞显示更高的蛋白磷酸化水平。在蛋白激酶的控制下，这些磷酸化蛋白质作为下游效应分子，通过放大信号传导通路，导致某些关键基因的异常转录和细胞的异常生长及增殖。因此蛋白激酶被看作抗癌药物研究非常重要的靶点。
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药物筛选的靶点不仅限于与增殖有关的基因和信号传导，也涉及分化、转移、血管形成和细胞程序性死亡。细胞程序性死亡是目前研究的热点，这不仅是因为有开启细胞死亡通路的可能性，也是因为对该过程分子机理的认识可最终解开多年困惑化疗学家的一个问题，即在受同样程度细胞毒伤害时，为什么有些细胞死亡，而其它一些细胞并不死亡。目前已发现一些在肿瘤细胞中阻止细胞程序性死亡的基因如Bcl-2、p53基因，以及研究这些基因与其它基因的关系，与细胞程序性死亡也有密切关系，因此也成为重要的新抗肿瘤药物的靶点。
肿瘤侵袭、转移是一个多步骤、复杂的过程。肿瘤细胞从原发部位转移扩散到远处器官和组织，首先要突破细胞外基质构成的基底膜屏障进入周围组织及循环，然后随循环扩散，在"亲和性"器官的毛细血管着床、克隆生长，形成转移病灶。一般来说，转移的最初步骤是肿瘤细胞粘附和降解细胞外基质和基底膜，这一过程依赖于细胞外蛋白水解酶的作用，其中，最重要的基质金属蛋白酶(MMP)。目前已经发现有4种以上的MMP蛋白，但与肿瘤转移最为密切的是MMP-2(明胶酶A/72KDa IV型胶原酶)和MMP-9(明胶酶B/92KDa IV型胶原酶)，在转移性肿瘤病人的血清中能检测到这两种酶含量和活性的升高，抑制这两种酶的活性也能明显抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。在MMP中，只有MMP-2和MMP-9能降解IV型胶原，而IV型胶原构成细胞外基质和基底膜的基本骨架，故在转移中作用最大。因此，基质金属蛋白酶已成为抗肿瘤转移药物筛选的重要靶标。
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以机制为基础的药物筛选包括新近发现的酶及生长因子受体靶点，如端粒酶、法尼基蛋白转移酶、氨肽酶-N、表皮生长因子受体(EGFR)等及常见的一些靶点，如DNA拓扑异构酶、细胞骨架微管蛋白。目前许多试验室都致力于拓扑异构酶抑制剂的设计与研究。而紫杉醇的问世则重新引起人们对微管靶点的重视。
二、抗癌药物筛选的特点及趋势
科学的发展离不开技术的进步。细胞培养及方法的建立使得病毒学研究有了飞跃的发展，纸层析、纸电泳及凝胶电泳的建立使生物化学的分离研究进入一个新的阶段，放射性同位素示踪方法的出现使医学、生物学发生了革命性的变革；而限制性内切酶的发现、DNA、蛋白及序列分析技术的发展使分子生物学成为世人注目、令人向往的新领域。同样，动物移植性肿瘤的出现及广泛应用使抗癌药的寻找成为可能。而且，近年来强调采用裸鼠人类肿瘤的异种移植。这样的筛选系统在寻找选择性作用于特定肿瘤尤其是实体瘤的药物方面会起到积极的推动作用。, http://www.100md.com(陈晓光)