抗癌药物发展策略(2)
近年来分子肿瘤学的研究所取得的进展也为肿瘤治疗提供了许多新的、令人感兴趣的肿瘤治疗途径，癌基因及抑癌基因、生长因子及受体、蛋白激酶(PKC和TPK)及信号传导通路，Ras及法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶和微管蛋白等都是可利用的抗癌药物作用新靶点，随着这些靶点在癌细胞中作用的进一步被阐明，抗癌药物的筛选最终将由针对疾病的筛选转向针对机理的筛选。这种针对机理的筛选系统有明确的针对性，因而将有助于证实选择性高而副作用低的新型抗癌药物。目前，抗癌药物的筛选主要着眼于细胞毒药物的寻找，但在分子肿瘤学取得迅速进展的今天，抗癌药物的研究已远远超出传统以核酸等成分为靶点的细胞毒药物。癌化学预防药、癌细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂以及化放疗保护剂等都是新的研究领域。因此，当今抗癌药物的寻找研究，不仅要发展新的有特点的细胞毒药物，还应重视其他类型靶点药物的研究。
三、抗癌药物研究新靶点
近年来，恶性肿瘤的治疗有了明显进步，癌症已不再是不治之症。在一些发达国家，癌的5年治愈率已达50%以上。但对某些难治的癌，如肺癌、肝癌、胰腺癌等不容乐观，随着分子肿瘤学的进展，利用新的靶点来寻找高效低毒的新型抗癌药物仍是当务之急。
, http://www.100md.com
1. 端粒酶 染色体末端由短的、重复DNA(5～15K)序列的多倍复制体(端粒)组成，它们保护染色体末端及染色体稳定性。端粒酶是维持端粒长度的逆转录酶，其活性的表达对于细胞增殖，细胞衰老及细胞的永生化及癌变有重要意义。许多癌细胞像正常干细胞一样表达端粒酶，这种酶可促进染色体末端合成，是细胞不死的重要决定因素。端粒酶的抑制可使表达此酶的恶性细胞恢复必死性。目前端粒酶抑制剂正在广泛研究中，最近已克隆出人的端粒酶基因，这将促进新抑制剂的发现和研究。
原代培养细胞在细胞周期的G1期不表达端粒酶，经过多次分裂后，细胞死亡。转化后的细胞继续分裂20多代之后进入危机。一小部分细胞可以度过危机，发展成不死的细胞系，这些细胞表达端粒酶，可以稳定染色体末端长度，使细胞无限分裂。因此端粒酶可能是细胞恶性发展的关键一步。
许多肿瘤可表达端粒酶的活性。然而，在非恶变组织中，亦有少数表达，但这些组织中的表达均处于低水平，可能端粒酶的存在对于干细胞群的不断自我更新是必要的。因此在肿瘤中端粒酶的表达可以作为细胞不死机制的一个必要部分。
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端粒酶与其它酶有其不同之处，其结构含有RNA分子和具有RNA依赖的DNA多聚酶，类似逆转录酶，此特点被用来设计靶点药物。端粒酶的全酶还包括调节亚单位，它是抑制剂发展的潜在靶点。在临床试验，端粒酶抑制剂面临很大挑战，因为细胞死亡的动力学很难预测，染色体末端的长度在肿瘤细胞与处在危机中的细胞没有显著差别，因此提出端粒酶抑制剂最好作为辅助用药，或在癌前阶段使用。
端粒酶抑制剂的副作用可能较小，因为许多正常细胞不表达端粒酶，所以不会受影响，但也很难预测。有些表达端粒酶的正常细胞的染色体末端比肿瘤细胞还要长，这就使端粒酶依赖的干细胞在一段时间内可耐受端粒酶抑制剂，在这段时间内，抑制剂在充分缩短恶性细胞的染色体末端，同时对正常干细胞群引起的毒性有可能类似于传统细胞毒药。目前，许多端粒酶抑制剂正在临床前研究阶段，尚需临床试验进一步证实。, http://www.100md.com(陈晓光)
三、抗癌药物研究新靶点
近年来，恶性肿瘤的治疗有了明显进步，癌症已不再是不治之症。在一些发达国家，癌的5年治愈率已达50%以上。但对某些难治的癌，如肺癌、肝癌、胰腺癌等不容乐观，随着分子肿瘤学的进展，利用新的靶点来寻找高效低毒的新型抗癌药物仍是当务之急。
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1. 端粒酶 染色体末端由短的、重复DNA(5～15K)序列的多倍复制体(端粒)组成，它们保护染色体末端及染色体稳定性。端粒酶是维持端粒长度的逆转录酶，其活性的表达对于细胞增殖，细胞衰老及细胞的永生化及癌变有重要意义。许多癌细胞像正常干细胞一样表达端粒酶，这种酶可促进染色体末端合成，是细胞不死的重要决定因素。端粒酶的抑制可使表达此酶的恶性细胞恢复必死性。目前端粒酶抑制剂正在广泛研究中，最近已克隆出人的端粒酶基因，这将促进新抑制剂的发现和研究。
原代培养细胞在细胞周期的G1期不表达端粒酶，经过多次分裂后，细胞死亡。转化后的细胞继续分裂20多代之后进入危机。一小部分细胞可以度过危机，发展成不死的细胞系，这些细胞表达端粒酶，可以稳定染色体末端长度，使细胞无限分裂。因此端粒酶可能是细胞恶性发展的关键一步。
许多肿瘤可表达端粒酶的活性。然而，在非恶变组织中，亦有少数表达，但这些组织中的表达均处于低水平，可能端粒酶的存在对于干细胞群的不断自我更新是必要的。因此在肿瘤中端粒酶的表达可以作为细胞不死机制的一个必要部分。
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端粒酶与其它酶有其不同之处，其结构含有RNA分子和具有RNA依赖的DNA多聚酶，类似逆转录酶，此特点被用来设计靶点药物。端粒酶的全酶还包括调节亚单位，它是抑制剂发展的潜在靶点。在临床试验，端粒酶抑制剂面临很大挑战，因为细胞死亡的动力学很难预测，染色体末端的长度在肿瘤细胞与处在危机中的细胞没有显著差别，因此提出端粒酶抑制剂最好作为辅助用药，或在癌前阶段使用。
端粒酶抑制剂的副作用可能较小，因为许多正常细胞不表达端粒酶，所以不会受影响，但也很难预测。有些表达端粒酶的正常细胞的染色体末端比肿瘤细胞还要长，这就使端粒酶依赖的干细胞在一段时间内可耐受端粒酶抑制剂，在这段时间内，抑制剂在充分缩短恶性细胞的染色体末端，同时对正常干细胞群引起的毒性有可能类似于传统细胞毒药。目前，许多端粒酶抑制剂正在临床前研究阶段，尚需临床试验进一步证实。, http://www.100md.com(陈晓光)