抗癌药物发展策略(3)
2. 法尼基蛋白转移酶 近年来，许多学者对Ras癌基因及所编码的Ras蛋白进行了广泛深入的研究，其焦点主要集中在Ras癌基因、Ras蛋白与细胞转化的病理生理和人类肿瘤发生的关系。哺乳动物细胞中的Ras基因编码是一种由188～189个氨基酸组成的GTP结合蛋白，其第12、13或61位密码处的点突变常发生在许多人体肿瘤中，30%～40%人肺腺癌，>50%的人结肠癌和>90%的人胰腺癌均表明有Ras基因的点突变。这些都表明了Ras在细胞的信号传递和人体肿瘤发病过程中的重要性，并促进了与Ras致癌过程有关的抗癌药物的研究。
最初在胞浆中合成的Ras蛋白前体，经过一系列翻译后修饰过程，最终定位在细胞膜内表面的一侧。这一系列反应中的第一步也是必需的一步，是通过法尼基蛋白转移酶的作用在Ras蛋白羧基端的CAAX结构中的半胱氨酸残基上加上一个类异戊二烯基-法尼基基团，结果这种修饰的蛋白与细胞的信号传递或肿瘤的发生有关。在动物细胞中，有两种修饰蛋白质的异戊二烯基团。一种是修饰Ras等蛋白的含有15个碳原子的法尼基，另一种修饰是经过含有20个碳原子的牛龙儿基(GGPP)。异戊二烯化和羧甲基化赋予Ras蛋白疏水特性，有利于蛋白质与膜的结合。既然Ras蛋白的功能与异戊二烯化修饰密切相关，所以试图寻找某些化合物来抑制突变Ras蛋白的异戊二烯化修饰和功能，以达到治疗对Ras突变有关的肿瘤的目的。而抑制法尼基蛋白转移酶，则可阻止Ras蛋白的法尼基化、裂解和羧甲基化修饰，Ras蛋白就失去转化细胞的功能，甚至细胞停止分裂。因此，法尼基蛋白转移酶抑制剂可能成为一类有前途的抗肿瘤药物。现已发现一些植物、微生物提取物与Ras蛋白竞争焦磷酸法尼酯，而抑制Ras蛋白的异戊二烯化，发挥抗肿瘤作用。目前已有较成熟的研究筛选法尼基蛋白转移酶(FTIs)的技术方法。已筛选出了Manumycin及其衍生物。许多学者对FTIs进行了一系列研究。①Ras转化细胞经FTI处理24至48小时后，转化细胞逆转成正常形态细胞；②FTI能抑制软琼脂内的Ras转化细胞的生长；③FTI能使H-ras转基因小鼠的癌灶迅速缩小，但停止用药后，肿瘤又重新生长；④在不完全阻断Ras的浓度，FTI对正常的啮齿类成纤维细胞没有生长抑制作用，且连续应用6周没有明显毒性。综合上述，FTIs作为一类很有希望的抗肿瘤药物，其作用是使肿瘤停止生长，而不是杀灭癌细胞。其不具有现用抗癌药的多种毒性，可以作为抗癌治疗较好的辅助用药，在这方面的基础研究已证明了这一点。
, http://www.100md.com
(1) FTIs作为放射增敏剂 Ras癌基因的异常能使肿瘤细胞对射线的电离杀伤作用的抗性增强，用FTI-227处理的H-ras转化的REF大鼠胚胎成纤维细胞较未经FTI处理的同种细胞在放射线照射后的克隆存活率明显降低，而发生凋亡细胞的比率明显增加。在人癌细胞尤其是有K-ras突变的癌细胞也有同样发现。
(2) FTIs作为血管生成抑制剂 Ras突变通过血管内皮生长因子信号传导通路促进血管生成，而抑制血管生成是一种间接而有效的抑制肿瘤生长的方法。用L739，L749等FTIs阻断大鼠小肠内皮细胞Ras诱导的血管内皮生长因子产生的试验就证实了FTIs对肿瘤血管生成的抑制作用。
(3) FTIs与其他抗癌药物有协同作用 可以增强其他抗Ras转化方法的效果，试验证实FTI与表皮生长因子抑制剂的联合应用增强了对Ras转化RIE-1大鼠小肠上皮细胞的阻断作用。
(4) 肿瘤对FTIs的抗药性 肿瘤细胞对FTIs也象其他抗癌药物一样可以产生抗药性，目前已有两种类型的有关报道，其一是用FTI治疗有效的荷瘤小鼠，当停用FTI后，肿瘤又重新生长起来，但当重新给予FTI后，大多数肿瘤仍敏感，但少数肿瘤已不显疗效，这表明少数肿瘤已产生了逃避FTI的能力；其二是已选育出了抗FTI的H-ras转化的大鼠-1细胞株，其在FTI L-739,749存在时仍能克隆生长。研究该细胞株发现其对FTI的抗性并非来自多药耐药(MDR)活性的增强和细胞内FTI浓度的不足，也非来自法尼基蛋白转移酶亚单位的异常，其产生耐药机制目前尚不清楚。, 百拇医药(陈晓光)
最初在胞浆中合成的Ras蛋白前体，经过一系列翻译后修饰过程，最终定位在细胞膜内表面的一侧。这一系列反应中的第一步也是必需的一步，是通过法尼基蛋白转移酶的作用在Ras蛋白羧基端的CAAX结构中的半胱氨酸残基上加上一个类异戊二烯基-法尼基基团，结果这种修饰的蛋白与细胞的信号传递或肿瘤的发生有关。在动物细胞中，有两种修饰蛋白质的异戊二烯基团。一种是修饰Ras等蛋白的含有15个碳原子的法尼基，另一种修饰是经过含有20个碳原子的牛龙儿基(GGPP)。异戊二烯化和羧甲基化赋予Ras蛋白疏水特性，有利于蛋白质与膜的结合。既然Ras蛋白的功能与异戊二烯化修饰密切相关，所以试图寻找某些化合物来抑制突变Ras蛋白的异戊二烯化修饰和功能，以达到治疗对Ras突变有关的肿瘤的目的。而抑制法尼基蛋白转移酶，则可阻止Ras蛋白的法尼基化、裂解和羧甲基化修饰，Ras蛋白就失去转化细胞的功能，甚至细胞停止分裂。因此，法尼基蛋白转移酶抑制剂可能成为一类有前途的抗肿瘤药物。现已发现一些植物、微生物提取物与Ras蛋白竞争焦磷酸法尼酯，而抑制Ras蛋白的异戊二烯化，发挥抗肿瘤作用。目前已有较成熟的研究筛选法尼基蛋白转移酶(FTIs)的技术方法。已筛选出了Manumycin及其衍生物。许多学者对FTIs进行了一系列研究。①Ras转化细胞经FTI处理24至48小时后，转化细胞逆转成正常形态细胞；②FTI能抑制软琼脂内的Ras转化细胞的生长；③FTI能使H-ras转基因小鼠的癌灶迅速缩小，但停止用药后，肿瘤又重新生长；④在不完全阻断Ras的浓度，FTI对正常的啮齿类成纤维细胞没有生长抑制作用，且连续应用6周没有明显毒性。综合上述，FTIs作为一类很有希望的抗肿瘤药物，其作用是使肿瘤停止生长，而不是杀灭癌细胞。其不具有现用抗癌药的多种毒性，可以作为抗癌治疗较好的辅助用药，在这方面的基础研究已证明了这一点。
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(1) FTIs作为放射增敏剂 Ras癌基因的异常能使肿瘤细胞对射线的电离杀伤作用的抗性增强，用FTI-227处理的H-ras转化的REF大鼠胚胎成纤维细胞较未经FTI处理的同种细胞在放射线照射后的克隆存活率明显降低，而发生凋亡细胞的比率明显增加。在人癌细胞尤其是有K-ras突变的癌细胞也有同样发现。
(2) FTIs作为血管生成抑制剂 Ras突变通过血管内皮生长因子信号传导通路促进血管生成，而抑制血管生成是一种间接而有效的抑制肿瘤生长的方法。用L739，L749等FTIs阻断大鼠小肠内皮细胞Ras诱导的血管内皮生长因子产生的试验就证实了FTIs对肿瘤血管生成的抑制作用。
(3) FTIs与其他抗癌药物有协同作用 可以增强其他抗Ras转化方法的效果，试验证实FTI与表皮生长因子抑制剂的联合应用增强了对Ras转化RIE-1大鼠小肠上皮细胞的阻断作用。
(4) 肿瘤对FTIs的抗药性 肿瘤细胞对FTIs也象其他抗癌药物一样可以产生抗药性，目前已有两种类型的有关报道，其一是用FTI治疗有效的荷瘤小鼠，当停用FTI后，肿瘤又重新生长起来，但当重新给予FTI后，大多数肿瘤仍敏感，但少数肿瘤已不显疗效，这表明少数肿瘤已产生了逃避FTI的能力；其二是已选育出了抗FTI的H-ras转化的大鼠-1细胞株，其在FTI L-739,749存在时仍能克隆生长。研究该细胞株发现其对FTI的抗性并非来自多药耐药(MDR)活性的增强和细胞内FTI浓度的不足，也非来自法尼基蛋白转移酶亚单位的异常，其产生耐药机制目前尚不清楚。, 百拇医药(陈晓光)