抗癌药物发展策略(4)
(5)新型抗癌药FTIs的开发 迄今已发现了多种FTIs，其对体外肿瘤细胞和动物移植性肿瘤的抗肿瘤作用表明可以作为一类抗肿瘤药物，且没有其他抗癌药物的毒副作用。因此，FTIs将会成为有前景的抗癌新型药物，值得进一步研究，以便克服其存在的问题，寻找更有效、特异性更强的抑制剂。
3.氨肽酶-N 氨肽酶(Aminopeptidase, AP)是一类位于细胞表面的水解蛋白酶，水解生物活性肽，催化氨基酸从肽链N-末端水解除去，在机体组织细胞之间的生理调节和信号传递过程中起着至关重要的作用，根据其结构和功能分诸多亚型，其中以在肿瘤细胞的侵袭和转移过程中起关键作用的AP-N尤为引人注目。
肿瘤细胞的侵袭和转移过程包括细胞粘附、自动迁移和由肿瘤细胞分泌的各种蛋白酶所引起的组织屏障的降解，从而为肿瘤的侵袭和转移打开通路。侵袭的恶性细胞能够降解细胞外的基底膜，可能与蛋白水解酶的分泌有关。恶性肿瘤细胞上的AP-N一般均匀地分布在单层生长细胞膜表面，当细胞形成克隆时，AP-N分子自动迁移到细胞与细胞的接触部位，通过该蛋白酶对基底膜成分的水解作用，进行组织消化穿透。因此抑制该酶的活性可有效的阻止肿瘤的侵袭和转移。
, 百拇医药
70年代末，日本学者Umezwa等从链菌酶发酵液中分离出化合物Bestatin，是一个具有重要免疫调节活性的抗肿瘤药物，已于1987年在日本上市，并已证实是通过抑制肿瘤细胞表面的AP-N阻断该酶对免疫活性因子IL-2、IL-6和IL-8等的降解灭活，激活免疫细胞巨噬细胞，活化粒细胞和NK细胞，从而呈现出显著的抗癌抗转移作用。近年来又从链霉菌发酵液中发现了多种Bestatin类结构类似物，对AP-N的抑制活性远高于Bestatin，是一类很有开发应用前景的抗肿瘤药物。目前研究主要集中在对氨肽酶亚型三级结构的研究，根据对已阐明三维结构的AP-N的结构特征分析、设计、合成新的特异性氨肽酶-N抑制剂，进行大规模抗癌新药的筛选。
4. 表皮生长因子受体(EGFR) 早在80年代初，就从表达高水平EGF受体的人表皮样癌细胞株(A431)中提取到EGF受体，后来又从正常组织中纯化到具有相似特性的受体分子。这期间的研究表明，EGF受体是170kDa的单跨膜糖蛋白，含有对EGF专一的胞外结合部位以及结合ATP的胞外部位，它的活化与酪氨酸专一的蛋白激酶(TK)活性密切相关。事实上，EGF受体本身即含有TK活性，同时它可做为TK底物发生自身磷酸化，TK活化是EGF受体表现生物活性所必需。已有大量研究表明，与EGF比较，EGF受体可能与转化的关系更为密切。禽类v-erbB癌基因产物与hEGF受体的部分序列有高度的同源性，禽类EGF受体的克隆与测序则几乎肯定EGF受体基因是源于v-erbB序列的原癌基因。禽类白血病病毒可通过将病毒转录序列插入到宿主EGF受体基因中而引起宿主细胞的转化，产生与v-erbB蛋白相似的截断蛋白，即活化的c-erbB。同v-erbB不同的是，c-erbB只有N端截断而无C端截断。EGF受体在源于肿瘤的转化细胞中表达较高。尽管许多高水平表达EGF受体的细胞，在体外培养中的生长可被EGF抑制，但在软琼脂或裸鼠中生长却受EGF刺激。有些癌组织EGF受体表达水平会有些变化，具浸润性或分化差的癌，受体表达高，而表面的或适度分化的癌中受体表达低。头颈部肿瘤来源的细胞株可能表达EGF受体数目最高，其次是肺癌、胃癌、乳腺癌以及多形性成胶质细胞瘤。在乳腺癌细胞中，EGF受体水平和雌激素受体水平存在逆向关系，雌激素受体阴性细胞上的EGF受体表达比阳性细胞高2～10倍，提示一种特别的调解机制存在。基于EGF受体与肿瘤的密切关系，促使人们以EGFR作为靶点寻找抗肿瘤药物。早在80年代末就有人考虑用EGF受体的单克隆抗体来阻断EGF与其受体的作用，以达到抑制或消灭肿瘤细胞的目的。在裸鼠肿瘤发生中EGF受体的抗体已显示了抑制作用。最近的研究表明，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(TK)抑制剂的研究已取得令人注目的进展。目前将EGFR-TK抑制剂大致分为两大类，一类小分子化合物，另一类为特异性单抗。在小分子EGFR-TK抑制剂方面，首先获得明显成果的是Norvatis公司开发的小分子化合物STI-571(Gilvec)，临床研究证明，它对CML治疗几乎取得100%CR，且其中部分病例获得分子学缓解，原先存在的Ph1消失，因此，有人期望它对CML取得根治性疗效的可能性。据悉，Gilvec已经美国FDA批准上市，并已在我国临床试用。Gilvec还被发现对一种少见的、迄今缺乏有效治疗药物的肿瘤-胃肠道基质肉瘤(G-I stromal tumor)亦有效。由于许多人类肿瘤细胞表面均有EGFR的高度表达，EGFR高度表达常伴以肿瘤的高度侵袭转移及对常规化疗的抗药，因此有学者预测Gilvec很可能对多种癌症，特别是难治性病例具有治疗价值。另一种EGFR-TK抑制剂OSI-774也已完成I期临床试验，并证明对EGFR-TK有较好抑制作用，初步观察对头颈癌及非小细胞肺癌有效。英国Zenica公司开发的新药Irresa也是一种小分子EGFR-TK抑制剂，临床研究证明对多种癌症有治疗价值，对Her-2 neu过度表达的晚期乳腺癌也有效。对EGFR-TK具有特异性抑制作用的单抗IMC-c225(Cetuximab)也已进行较大规模的临床观察。据121例已对5FU/CPT-11治疗失效的病例观察，应用IMC-c225+CPT-11治疗仍有22.5%有效，且不增加CPT-11的毒性反应。此药虽尚未正式上市，但临床研究已引起广泛关注。, 百拇医药(陈晓光)
3.氨肽酶-N 氨肽酶(Aminopeptidase, AP)是一类位于细胞表面的水解蛋白酶，水解生物活性肽，催化氨基酸从肽链N-末端水解除去，在机体组织细胞之间的生理调节和信号传递过程中起着至关重要的作用，根据其结构和功能分诸多亚型，其中以在肿瘤细胞的侵袭和转移过程中起关键作用的AP-N尤为引人注目。
肿瘤细胞的侵袭和转移过程包括细胞粘附、自动迁移和由肿瘤细胞分泌的各种蛋白酶所引起的组织屏障的降解，从而为肿瘤的侵袭和转移打开通路。侵袭的恶性细胞能够降解细胞外的基底膜，可能与蛋白水解酶的分泌有关。恶性肿瘤细胞上的AP-N一般均匀地分布在单层生长细胞膜表面，当细胞形成克隆时，AP-N分子自动迁移到细胞与细胞的接触部位，通过该蛋白酶对基底膜成分的水解作用，进行组织消化穿透。因此抑制该酶的活性可有效的阻止肿瘤的侵袭和转移。
, 百拇医药
70年代末，日本学者Umezwa等从链菌酶发酵液中分离出化合物Bestatin，是一个具有重要免疫调节活性的抗肿瘤药物，已于1987年在日本上市，并已证实是通过抑制肿瘤细胞表面的AP-N阻断该酶对免疫活性因子IL-2、IL-6和IL-8等的降解灭活，激活免疫细胞巨噬细胞，活化粒细胞和NK细胞，从而呈现出显著的抗癌抗转移作用。近年来又从链霉菌发酵液中发现了多种Bestatin类结构类似物，对AP-N的抑制活性远高于Bestatin，是一类很有开发应用前景的抗肿瘤药物。目前研究主要集中在对氨肽酶亚型三级结构的研究，根据对已阐明三维结构的AP-N的结构特征分析、设计、合成新的特异性氨肽酶-N抑制剂，进行大规模抗癌新药的筛选。
4. 表皮生长因子受体(EGFR) 早在80年代初，就从表达高水平EGF受体的人表皮样癌细胞株(A431)中提取到EGF受体，后来又从正常组织中纯化到具有相似特性的受体分子。这期间的研究表明，EGF受体是170kDa的单跨膜糖蛋白，含有对EGF专一的胞外结合部位以及结合ATP的胞外部位，它的活化与酪氨酸专一的蛋白激酶(TK)活性密切相关。事实上，EGF受体本身即含有TK活性，同时它可做为TK底物发生自身磷酸化，TK活化是EGF受体表现生物活性所必需。已有大量研究表明，与EGF比较，EGF受体可能与转化的关系更为密切。禽类v-erbB癌基因产物与hEGF受体的部分序列有高度的同源性，禽类EGF受体的克隆与测序则几乎肯定EGF受体基因是源于v-erbB序列的原癌基因。禽类白血病病毒可通过将病毒转录序列插入到宿主EGF受体基因中而引起宿主细胞的转化，产生与v-erbB蛋白相似的截断蛋白，即活化的c-erbB。同v-erbB不同的是，c-erbB只有N端截断而无C端截断。EGF受体在源于肿瘤的转化细胞中表达较高。尽管许多高水平表达EGF受体的细胞，在体外培养中的生长可被EGF抑制，但在软琼脂或裸鼠中生长却受EGF刺激。有些癌组织EGF受体表达水平会有些变化，具浸润性或分化差的癌，受体表达高，而表面的或适度分化的癌中受体表达低。头颈部肿瘤来源的细胞株可能表达EGF受体数目最高，其次是肺癌、胃癌、乳腺癌以及多形性成胶质细胞瘤。在乳腺癌细胞中，EGF受体水平和雌激素受体水平存在逆向关系，雌激素受体阴性细胞上的EGF受体表达比阳性细胞高2～10倍，提示一种特别的调解机制存在。基于EGF受体与肿瘤的密切关系，促使人们以EGFR作为靶点寻找抗肿瘤药物。早在80年代末就有人考虑用EGF受体的单克隆抗体来阻断EGF与其受体的作用，以达到抑制或消灭肿瘤细胞的目的。在裸鼠肿瘤发生中EGF受体的抗体已显示了抑制作用。最近的研究表明，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(TK)抑制剂的研究已取得令人注目的进展。目前将EGFR-TK抑制剂大致分为两大类，一类小分子化合物，另一类为特异性单抗。在小分子EGFR-TK抑制剂方面，首先获得明显成果的是Norvatis公司开发的小分子化合物STI-571(Gilvec)，临床研究证明，它对CML治疗几乎取得100%CR，且其中部分病例获得分子学缓解，原先存在的Ph1消失，因此，有人期望它对CML取得根治性疗效的可能性。据悉，Gilvec已经美国FDA批准上市，并已在我国临床试用。Gilvec还被发现对一种少见的、迄今缺乏有效治疗药物的肿瘤-胃肠道基质肉瘤(G-I stromal tumor)亦有效。由于许多人类肿瘤细胞表面均有EGFR的高度表达，EGFR高度表达常伴以肿瘤的高度侵袭转移及对常规化疗的抗药，因此有学者预测Gilvec很可能对多种癌症，特别是难治性病例具有治疗价值。另一种EGFR-TK抑制剂OSI-774也已完成I期临床试验，并证明对EGFR-TK有较好抑制作用，初步观察对头颈癌及非小细胞肺癌有效。英国Zenica公司开发的新药Irresa也是一种小分子EGFR-TK抑制剂，临床研究证明对多种癌症有治疗价值，对Her-2 neu过度表达的晚期乳腺癌也有效。对EGFR-TK具有特异性抑制作用的单抗IMC-c225(Cetuximab)也已进行较大规模的临床观察。据121例已对5FU/CPT-11治疗失效的病例观察，应用IMC-c225+CPT-11治疗仍有22.5%有效，且不增加CPT-11的毒性反应。此药虽尚未正式上市，但临床研究已引起广泛关注。, 百拇医药(陈晓光)