抗癌药物发展的新方向(3)
许多血管生成抑制剂已进入临床试验，包括TNP-470，Thalidomide，Marimastat，抗-VEGF抗体，干扰素(INF)α2a等。其中INFα-2a为第一个应用于临床，用以治疗晚期儿童血管瘤，第二代更为有效的内源性血管生成抑制剂，如Angiostatin, Endostatin和可溶性VEGF受体(sFLT)均已进入临床试验。这些效果很好的血管生成抑制剂均需长期服药才能在动物模型上抑制血管生成以引起肿瘤减退，临床疗效有待证实。但无论如何，血管生成抑制剂是抗癌药物研究领域一个颇有前景的发展方向。
四、化疗与放疗保护剂
最新的研究进展表明，p53基因与肿瘤化疗和放疗所引起的副作用有着密切的关系。以前的研究表明p53基因的缺失或突变已被证实是许多肿瘤发生的原因之一。自1989年以来，人们在越来越多的不同类型的肿瘤中发现了p53基因的突变，其频率可达50-60%，突变的形式可表现为点突变、缺失突变、插入突变、移码突变、基因重排等。存在p53突变的肿瘤包括胃癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胶质细胞瘤、软组织肉瘤等大多数实体瘤。目前临床上常用的抗肿瘤药如阿霉素、鬼臼乙叉甙、紫杉醇、阿糖胞苷等以及放疗所采用的UV射线、g射线等均被认为是通过诱导p53基因依赖性的细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，也诱导一些p53基因高表达的正常组织细胞凋亡。新近研究表明，在小鼠的一些正常组织如淋巴组织、造血器官、肠上皮、睾丸等均有p53高表达，而这些组织也正是许多抗肿瘤药物易损伤的部位，也即多数抗肿瘤药产生副作用的敏感器官，如白细胞减少、血小板减少、造血功能降低、胃肠道反应等等。如果针对p53缺损(突变或缺失)的肿瘤，采用诱导依赖p53的细胞凋亡诱导剂(上述所列的抗肿瘤药)，同时应用p53抑制剂，在杀伤肿瘤细胞的同时，p53抑制剂保护正常组织细胞免遭损害。即达到治疗肿瘤的目的，又可减轻副作用，使化、放疗顺利进行。国外已有关于这类化合物的报道如PTF-a(一种黄酮类化合物)，尚处于临床前研究阶段。从肿瘤治疗学发展到今天，临床上采用的大多数抗肿瘤药物以及放射治疗不是没效，而是副作用太大，难以维持应用以达到最佳疗效。因此，此方向可能为解决目前临床上一些与p53突变有关的肿瘤的治疗开辟一条新的途径。
, http://www.100md.com
五、药物基因组学
随着人类基因组计划的完成，结构基因组学研究(全序列测定)已向功能基因组时代发展，这为制药工业带来了新的机会和巨大的挑战。药物基因组学就是在后基因组时代发展起来的一门新兴学科。它是将基因组学的技术和知识，如基因测序、统计遗传学和基因表达分析等，应用于药物的发现、开发和临床研究全过程的一项崭新的学科。对药物基因组学的推动力来自SNP文库、基因表达的分析(GE)、蛋白质组学、基因表达的序列测定(SAGE)和生物信息学，如通过对人群中不同个体的基因组学分析获得的测序知识，导致了SNP的发现，这一人类SNP多态性发现，又促进了药物基因组学的发展。所以SNP、高通量蛋白质组学和结构基因组学的应用将成为药物基因组学时代的关键课题。鉴于药物基因组学的重要性，美国FDA近年来实际上已承认这种方法在新药研究中的应用，近年美国批准上市的Trastuzumab就是一个例证，Trastuzumab是一个治疗晚期乳腺癌的单克隆抗体，它可抑制HER2基因编码的蛋白质的作用，已知在10%-40%的乳腺癌病人中HER2过度表达，只有在这种过度表达病人中Trastuzumab才发挥疗效。故在治疗前必须先测定病人的HER2 基因，然后才能确定是否用药。因此，对于肿瘤化疗药物，理想的基因组学途径是先测定肿瘤的基因型(如HER2)以判定肿瘤对化疗药的敏感性，再测定病人的基因型以判定机体对药物的反应性，最后将二者结合以判断最终效果，可能是一个有希望的药物基因组学新治疗策略。
总之，抗肿瘤药物研究已提高到一个全新的水平。概念、理论思路、认识正在更新，技术方法也在不断进步。抗肿瘤药物研究将伴随着分子生物学、分子肿瘤学、药物基因组学的进步，针对新的靶点，不断研制出生物活性高而毒性低的新型药物。, 百拇医药(陈晓光)
四、化疗与放疗保护剂
最新的研究进展表明，p53基因与肿瘤化疗和放疗所引起的副作用有着密切的关系。以前的研究表明p53基因的缺失或突变已被证实是许多肿瘤发生的原因之一。自1989年以来，人们在越来越多的不同类型的肿瘤中发现了p53基因的突变，其频率可达50-60%，突变的形式可表现为点突变、缺失突变、插入突变、移码突变、基因重排等。存在p53突变的肿瘤包括胃癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胶质细胞瘤、软组织肉瘤等大多数实体瘤。目前临床上常用的抗肿瘤药如阿霉素、鬼臼乙叉甙、紫杉醇、阿糖胞苷等以及放疗所采用的UV射线、g射线等均被认为是通过诱导p53基因依赖性的细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，也诱导一些p53基因高表达的正常组织细胞凋亡。新近研究表明，在小鼠的一些正常组织如淋巴组织、造血器官、肠上皮、睾丸等均有p53高表达，而这些组织也正是许多抗肿瘤药物易损伤的部位，也即多数抗肿瘤药产生副作用的敏感器官，如白细胞减少、血小板减少、造血功能降低、胃肠道反应等等。如果针对p53缺损(突变或缺失)的肿瘤，采用诱导依赖p53的细胞凋亡诱导剂(上述所列的抗肿瘤药)，同时应用p53抑制剂，在杀伤肿瘤细胞的同时，p53抑制剂保护正常组织细胞免遭损害。即达到治疗肿瘤的目的，又可减轻副作用，使化、放疗顺利进行。国外已有关于这类化合物的报道如PTF-a(一种黄酮类化合物)，尚处于临床前研究阶段。从肿瘤治疗学发展到今天，临床上采用的大多数抗肿瘤药物以及放射治疗不是没效，而是副作用太大，难以维持应用以达到最佳疗效。因此，此方向可能为解决目前临床上一些与p53突变有关的肿瘤的治疗开辟一条新的途径。
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五、药物基因组学
随着人类基因组计划的完成，结构基因组学研究(全序列测定)已向功能基因组时代发展，这为制药工业带来了新的机会和巨大的挑战。药物基因组学就是在后基因组时代发展起来的一门新兴学科。它是将基因组学的技术和知识，如基因测序、统计遗传学和基因表达分析等，应用于药物的发现、开发和临床研究全过程的一项崭新的学科。对药物基因组学的推动力来自SNP文库、基因表达的分析(GE)、蛋白质组学、基因表达的序列测定(SAGE)和生物信息学，如通过对人群中不同个体的基因组学分析获得的测序知识，导致了SNP的发现，这一人类SNP多态性发现，又促进了药物基因组学的发展。所以SNP、高通量蛋白质组学和结构基因组学的应用将成为药物基因组学时代的关键课题。鉴于药物基因组学的重要性，美国FDA近年来实际上已承认这种方法在新药研究中的应用，近年美国批准上市的Trastuzumab就是一个例证，Trastuzumab是一个治疗晚期乳腺癌的单克隆抗体，它可抑制HER2基因编码的蛋白质的作用，已知在10%-40%的乳腺癌病人中HER2过度表达，只有在这种过度表达病人中Trastuzumab才发挥疗效。故在治疗前必须先测定病人的HER2 基因，然后才能确定是否用药。因此，对于肿瘤化疗药物，理想的基因组学途径是先测定肿瘤的基因型(如HER2)以判定肿瘤对化疗药的敏感性，再测定病人的基因型以判定机体对药物的反应性，最后将二者结合以判断最终效果，可能是一个有希望的药物基因组学新治疗策略。
总之，抗肿瘤药物研究已提高到一个全新的水平。概念、理论思路、认识正在更新，技术方法也在不断进步。抗肿瘤药物研究将伴随着分子生物学、分子肿瘤学、药物基因组学的进步，针对新的靶点，不断研制出生物活性高而毒性低的新型药物。, 百拇医药(陈晓光)