抗肿瘤侵袭及转移药物的研究(3)
②非肽类抗粘附化合物：改造小分子粘附肽类结构，以防止体内蛋白酶降解，可以提高生物利用度，也可以克服静脉给药的局限。RGD肽通过其Arg的胍基、Asp的羧基与整合素亲合，模拟这两个基团在RGD肽中的空间距离，设计出一种非肽类化合物SF-6,5，能抑制B16-F10和Lewis肺癌实验性肺转移；在接种的小鼠出现明显原位瘤时再给予该化合物，仍能抑制肺内克隆灶形成。
3. IV型胶原酶抑制剂
①Matlystatin：Matlystatin是放线菌发酵液中分离到的一类小分子IV型胶原酶抑制剂。作为胶原酶的竞争性抑制剂，能够明显抑制分子量92000和72000 IV型胶原酶活性；其中以Matlystatin A抑制IV型胶原酶的作用最强。体外实验证实，Matlystatin A能剂量依赖性抑制人纤维肉瘤HT1080细胞穿过Matrigel重组基质膜。由于这类化合物分子量小，对IV型胶原酶活性和体外侵袭能力有较强抑制作用，因此，是抗肿瘤侵袭和转移的理想开发药物。
, 百拇医药
②Batimastat(BB94)：化学合成的小分子IV型胶原酶抑制剂Batimastat，在体外显著抑制包括72000和92000 IV型胶原酶在内的多种金属蛋白酶的活性；抑制B16-BL6引起的实验性肺转移，延长人卵巢癌异位移植裸鼠的生存期。在人结肠癌同位移植裸鼠上观察到，腹腔给药每天一次(30mg/kg体重)时，原位瘤的生长受到抑制，肿瘤的侵袭率由67%降至35%，转移率由33%降至10%。发生转移的两只小鼠的转移灶也只局限于腹壁，而未给药的对照组小鼠则转移广泛；还观察到，Batimastat能延长同位移植裸鼠的存活期，对小鼠没有明显毒性。目前，这一化合物作为抑制结肠癌恶性发展的辅助用药，正在进行I期临床试验。
4. 血管生成抑制剂
①丙亚胺(ICRF159, Razoxane)：早在60年代末就发现这一化合物在不影响原位瘤生长的剂量下显著降低Lewis肺癌自发性转移形成肺克隆的能力。丙亚胺主要影响到荷瘤小鼠肿瘤组织的微血管，使之发育完善。但丙亚胺在临床试用中抗转移作用并不明显，可能是因为丙亚胺只作用于转移过程的较早时期。
, 百拇医药
②血管生成抑制甾醇(Angiostatic steroids)；肝素和可的松合用，能强烈抑制鸡胚尿囊膜的血管生成和肿瘤生长，明显降低多种自发性转移肿瘤的转移率，造成转移灶的无血管状态。但需要改善肝素类化合物的凝血副作用，以及高剂量甾醇引起的免疫抑制副作用。近年来发现了一些不具有糖皮质激素样和盐皮质激素样活性、但具有新血管生成抑制活性的甾醇类化合物，如11α-氢化可的松、17α-羟孕酮，这些化合物与肝素替代物如四磺基β-糊精合用，可以减少可的松的副作用，稳定疗效。
③Suramin：是一种临床上用于治疗锥虫病和丝虫病的药物。最近几年来发现，Suramin对多种常规化疗无效的恶性肿瘤如前列腺癌和淋巴瘤都有一定的治疗效果，静脉注射能显著抑制B16-F10黑色素瘤和M5076网状肉瘤的肺克隆形成。Suramin体外抑制多种生长因子刺激的肿瘤细胞的生长和大多数内皮细胞生长因子刺激的血管内皮细胞的生长；其抗肿瘤增殖和抗转移作用的原因是多方面的。目前Suramin的应用还受到很大的限制，因其用药的安全范围很窄。Suramin的一些衍生物(如把桥连Suramin两末端萘环的四个芳香基团减少为两个)在小鼠体内的毒性比Suramin至少减少了4/5～10/11倍。
④TNP-470(AGM-1470, 0-[chloroacetyl-carbamoyl]fumagillol)：是一种半合成的烟曲霉素(Fumagillin)衍生物，毒性低于烟曲霉素，抑制体外血管内皮细胞生长的能力比烟曲霉素强150倍以上。TNP-470对体外培养的动物和人肿瘤细胞有显著的生长抑制作用，抑制多种模型中血管生成。动物实验证实，TNP-470能剂量依赖性地降低B16-BL6实验性转移的肺克隆数，延长荷瘤小鼠存活期一倍以上；也能显著降低M5076肉瘤肝转移灶的数目，延长一倍以上荷瘤小鼠的存活期。另外，TNP-470对移植在裸鼠上的人肿瘤的原位生长和转移扩散都有显著抑制作用，还表现出多种抗肿瘤药和血管生成抑制剂的协同作用。TNP-470正在III期临床试验。, 百拇医药(陈晓光)
3. IV型胶原酶抑制剂
①Matlystatin：Matlystatin是放线菌发酵液中分离到的一类小分子IV型胶原酶抑制剂。作为胶原酶的竞争性抑制剂，能够明显抑制分子量92000和72000 IV型胶原酶活性；其中以Matlystatin A抑制IV型胶原酶的作用最强。体外实验证实，Matlystatin A能剂量依赖性抑制人纤维肉瘤HT1080细胞穿过Matrigel重组基质膜。由于这类化合物分子量小，对IV型胶原酶活性和体外侵袭能力有较强抑制作用，因此，是抗肿瘤侵袭和转移的理想开发药物。
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②Batimastat(BB94)：化学合成的小分子IV型胶原酶抑制剂Batimastat，在体外显著抑制包括72000和92000 IV型胶原酶在内的多种金属蛋白酶的活性；抑制B16-BL6引起的实验性肺转移，延长人卵巢癌异位移植裸鼠的生存期。在人结肠癌同位移植裸鼠上观察到，腹腔给药每天一次(30mg/kg体重)时，原位瘤的生长受到抑制，肿瘤的侵袭率由67%降至35%，转移率由33%降至10%。发生转移的两只小鼠的转移灶也只局限于腹壁，而未给药的对照组小鼠则转移广泛；还观察到，Batimastat能延长同位移植裸鼠的存活期，对小鼠没有明显毒性。目前，这一化合物作为抑制结肠癌恶性发展的辅助用药，正在进行I期临床试验。
4. 血管生成抑制剂
①丙亚胺(ICRF159, Razoxane)：早在60年代末就发现这一化合物在不影响原位瘤生长的剂量下显著降低Lewis肺癌自发性转移形成肺克隆的能力。丙亚胺主要影响到荷瘤小鼠肿瘤组织的微血管，使之发育完善。但丙亚胺在临床试用中抗转移作用并不明显，可能是因为丙亚胺只作用于转移过程的较早时期。
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②血管生成抑制甾醇(Angiostatic steroids)；肝素和可的松合用，能强烈抑制鸡胚尿囊膜的血管生成和肿瘤生长，明显降低多种自发性转移肿瘤的转移率，造成转移灶的无血管状态。但需要改善肝素类化合物的凝血副作用，以及高剂量甾醇引起的免疫抑制副作用。近年来发现了一些不具有糖皮质激素样和盐皮质激素样活性、但具有新血管生成抑制活性的甾醇类化合物，如11α-氢化可的松、17α-羟孕酮，这些化合物与肝素替代物如四磺基β-糊精合用，可以减少可的松的副作用，稳定疗效。
③Suramin：是一种临床上用于治疗锥虫病和丝虫病的药物。最近几年来发现，Suramin对多种常规化疗无效的恶性肿瘤如前列腺癌和淋巴瘤都有一定的治疗效果，静脉注射能显著抑制B16-F10黑色素瘤和M5076网状肉瘤的肺克隆形成。Suramin体外抑制多种生长因子刺激的肿瘤细胞的生长和大多数内皮细胞生长因子刺激的血管内皮细胞的生长；其抗肿瘤增殖和抗转移作用的原因是多方面的。目前Suramin的应用还受到很大的限制，因其用药的安全范围很窄。Suramin的一些衍生物(如把桥连Suramin两末端萘环的四个芳香基团减少为两个)在小鼠体内的毒性比Suramin至少减少了4/5～10/11倍。
④TNP-470(AGM-1470, 0-[chloroacetyl-carbamoyl]fumagillol)：是一种半合成的烟曲霉素(Fumagillin)衍生物，毒性低于烟曲霉素，抑制体外血管内皮细胞生长的能力比烟曲霉素强150倍以上。TNP-470对体外培养的动物和人肿瘤细胞有显著的生长抑制作用，抑制多种模型中血管生成。动物实验证实，TNP-470能剂量依赖性地降低B16-BL6实验性转移的肺克隆数，延长荷瘤小鼠存活期一倍以上；也能显著降低M5076肉瘤肝转移灶的数目，延长一倍以上荷瘤小鼠的存活期。另外，TNP-470对移植在裸鼠上的人肿瘤的原位生长和转移扩散都有显著抑制作用，还表现出多种抗肿瘤药和血管生成抑制剂的协同作用。TNP-470正在III期临床试验。, 百拇医药(陈晓光)