克服肿瘤耐药的药物研究(2)
(五)PKC PKC是一种Ca2+、磷脂依赖性蛋白激酶，其相对分子量为77000～83000，含有两个功能单位，即与磷脂、二酰甘油(DAG)及佛波酯(TPA)结合疏水性调节单位和与ATP及底物结合的催化单位。通常以无活性形式存在于胞浆中，当胞外信号与受体结合后，通过G蛋白活化磷脂酶C，导致膜上肌醇酯酶活化，水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸，产生肌醇三磷酸(IP3)和DAG。IP3促进内质网中的Ca2+释放而增高细胞内Ca2+浓度，DAG则使PKC移位到膜上，在膜磷脂和一定浓度的Ca2+存在下，PKC被激活，激活的PKC使多种蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，从而影响细胞生物信息的传递。1989年，Posada等发现肉瘤细胞系180经阿霉素处理后，胞膜内DAG含量迅速升高，10分钟即达峰值，胞质内PKC活性也随之升高。Chaudhary等逐渐提高K-562、H9、KG1和HL-60等各细胞系培养液中多种抗癌药物的浓度，均可使上述敏感细胞出现PKC活性增高。对PKC各亚型与MDR的关系探讨时，Aquino等比较了敏感细胞系和MDR细胞系中PKC的亚型分布，MDR细胞中PKC-β含量略低，PKC-α含量无差别，提示PKC-γ可能与MDR有关。
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(六)拓扑异构酶II与TopoII有关的MDR称为非典型的MDR(at-MDR)不同的抗癌药物通过TopoII诱导产生的DNA断裂位置不同，直接影响到体内与细胞增殖有关的基因。与TopoII有关的MDR具有如下特点，①对许多天然来源的抗癌药物呈现抗药性，但对长春碱类药物则不呈现交叉抗药性；②膜活性药物(如VRP)不能逆转抗药性；③药物在细胞内积聚与保留没有变化；④未见P-gp过度表达及MDR基因扩增；⑤TopoII数量及活性均有所下降，但各亚型在MDR中的作用还有待进一步研究证实。
二、多药耐药性的药物逆转
逆转MDR的药物统称为化疗增敏剂(Chemosensitizer)。化疗增敏剂能够增加MDR细胞内的药物积累，增强抗癌药物对耐药细胞的细胞毒作用，通常并不能完全逆转它，同时在敏感组织只能轻微或根本不能增强抗癌药物的细胞毒作用。一般通过比较联合和不联合化疗增敏剂时的IC50来衡量化疗增敏剂的逆转作用，即IC50药物/IC50药物+化疗增敏剂，称逆转倍数或MDR比。
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1. 钙拮抗剂 主要有维拉帕米(VRP)及其衍生物、双氢吡啶类化合物以及硫氮卓酮等。它们在MDR-1基因的翻译水平上抑制Pgp合成及其活性，使其失去药物外排作用，提高化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，从而克服MDR。VRP已用于临床，但疗效报告不一。Miller等报道18例呈抗药性的恶性淋巴瘤患者采用CPA+VCR+ADM+Dexamerhasone+VRP治疗，其中5例达完全缓解，中位缓解期为200天，中位存活期为242天，但毒副反应严重，出现心力衰竭，低血压及心律不齐等。为了寻找低毒高效的VRP衍生物，以不同基团取代VRP结构中10个部位，在众多的衍生物中Racemic-gallopamili的细胞毒性较高，MDR逆转作用较强，但由于有很强的钙通道阻滞作用，毒性大，限制了其临床应用。VRP的右旋体D-VRP的钙通道阻滞作用约为VRP的1/10，同时有较强的MDR逆转能力及较低的细胞毒性，目前已试用于临床。
2. 抗激素类化合物 他莫昔芬(TAM)是抗雌激素化合物，它不仅可竞争与雌激素受体结合，且可抑制PKC和依赖Ca2+-CaM-cAMP的磷酸二酯酶的活性，并可诱导TGF-β而抗肿瘤。TAM及其代谢物N-去甲基他莫昔芬在4～6μmol/L时可提高MDR细胞中抗肿瘤药物浓度，使其细胞毒作用提高3～4倍，TAM可降低肿瘤细胞流动性，这可能与其抗肿瘤及MDR逆转作用有关。TAM已用于临床。近年来对5种抗雌激素化合物的MDR逆转作用进行了研究，雌激素完全拮抗剂ICI164的逆转作用最好，它可使阿霉素和长春新碱对MCF-7/ADM及MCF7/VCR的细胞毒作用分别提高25及35倍。抗孕酮化合物RU486是孕酮的类似物，在低浓度(1μmol/L)便可抑制P-gp的药泵功能，增加化疗效果。, http://www.100md.com(陈晓光)
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(六)拓扑异构酶II与TopoII有关的MDR称为非典型的MDR(at-MDR)不同的抗癌药物通过TopoII诱导产生的DNA断裂位置不同，直接影响到体内与细胞增殖有关的基因。与TopoII有关的MDR具有如下特点，①对许多天然来源的抗癌药物呈现抗药性，但对长春碱类药物则不呈现交叉抗药性；②膜活性药物(如VRP)不能逆转抗药性；③药物在细胞内积聚与保留没有变化；④未见P-gp过度表达及MDR基因扩增；⑤TopoII数量及活性均有所下降，但各亚型在MDR中的作用还有待进一步研究证实。
二、多药耐药性的药物逆转
逆转MDR的药物统称为化疗增敏剂(Chemosensitizer)。化疗增敏剂能够增加MDR细胞内的药物积累，增强抗癌药物对耐药细胞的细胞毒作用，通常并不能完全逆转它，同时在敏感组织只能轻微或根本不能增强抗癌药物的细胞毒作用。一般通过比较联合和不联合化疗增敏剂时的IC50来衡量化疗增敏剂的逆转作用，即IC50药物/IC50药物+化疗增敏剂，称逆转倍数或MDR比。
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1. 钙拮抗剂 主要有维拉帕米(VRP)及其衍生物、双氢吡啶类化合物以及硫氮卓酮等。它们在MDR-1基因的翻译水平上抑制Pgp合成及其活性，使其失去药物外排作用，提高化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，从而克服MDR。VRP已用于临床，但疗效报告不一。Miller等报道18例呈抗药性的恶性淋巴瘤患者采用CPA+VCR+ADM+Dexamerhasone+VRP治疗，其中5例达完全缓解，中位缓解期为200天，中位存活期为242天，但毒副反应严重，出现心力衰竭，低血压及心律不齐等。为了寻找低毒高效的VRP衍生物，以不同基团取代VRP结构中10个部位，在众多的衍生物中Racemic-gallopamili的细胞毒性较高，MDR逆转作用较强，但由于有很强的钙通道阻滞作用，毒性大，限制了其临床应用。VRP的右旋体D-VRP的钙通道阻滞作用约为VRP的1/10，同时有较强的MDR逆转能力及较低的细胞毒性，目前已试用于临床。
2. 抗激素类化合物 他莫昔芬(TAM)是抗雌激素化合物，它不仅可竞争与雌激素受体结合，且可抑制PKC和依赖Ca2+-CaM-cAMP的磷酸二酯酶的活性，并可诱导TGF-β而抗肿瘤。TAM及其代谢物N-去甲基他莫昔芬在4～6μmol/L时可提高MDR细胞中抗肿瘤药物浓度，使其细胞毒作用提高3～4倍，TAM可降低肿瘤细胞流动性，这可能与其抗肿瘤及MDR逆转作用有关。TAM已用于临床。近年来对5种抗雌激素化合物的MDR逆转作用进行了研究，雌激素完全拮抗剂ICI164的逆转作用最好，它可使阿霉素和长春新碱对MCF-7/ADM及MCF7/VCR的细胞毒作用分别提高25及35倍。抗孕酮化合物RU486是孕酮的类似物，在低浓度(1μmol/L)便可抑制P-gp的药泵功能，增加化疗效果。, http://www.100md.com(陈晓光)