器官移植抗排斥药物及血药浓度监测新进展(3)
二、C2-环孢素免疫抑制监测的最佳策略
环孢素(Cyclosporin)20世纪80年代上市，由于其具有高效抗排斥作用使器官移植的成功率显著提高，被誉为免疫抑制治疗的基石。
环孢素的血药浓度与免疫抑制的强度相关，也与肝肾的毒性反应相关，药物的毒性反应和器官移植排斥反应的临床表现不易鉴别，环孢素的有效浓度与中毒浓度又很接近(不足两倍)，因此，环孢素是属TDM常规监测的药物。为了尽量减低用药后毒性反应的发生，又能有一个稳定恒定的取血时间点，临床的传统习惯都是在早上服药前取血测定(C0也就是C谷)。
近年循证回顾性、前瞻性临床研究结果，发现监测C0是不科学的，并确定了能与药效具相关性的监测方法。现将研究近况总结如下：
1 监测谷浓度(C0)不能反映体内药动学特性：
1.1 Johnston等由环孢素的时间—血浓度曲线(图1)可见环孢素吸收个体间变异并不能由C0来捕捉，病人间的明显差异主要是在吸收相。
1.2 Mahalati等的研究发现在发生急性排斥的34个肾移植接受者C0平均水平与没有发生排斥的109个受试者的C0是一致的，可见C0的特异性不明显。
2 病人的排斥反应发生率与环孢素暴露(Cycloporin Exposure)相关：
2.1 1993年Lindholn和Kahan等，首先提出环孢素的药代动力学与器官移植接受者的临床结果相联系，提出用药后12小时的曲线下面积AUC0-12与抗排斥药效具有相关性，这个论点得到了Schroeder等研究的支持。Schroeder等发现在肾移植12个月急性排斥的发生率与AUC0-12有密切相关，强调了AUC是一敏感的疗效预示，同时强调了C0缺乏预示的能力，AUC0-12方法是可靠的，但在临床施行过程中有一定困难，病人需要较长时间留下并多次抽取血样很不方便，检测药费大、麻烦。
2.2 AUC0-4：Johnston等以AUC0-12为基础进行简化,认为AUC0-4与排斥发生也有相关性。Mahalati等认为要使急性排斥危险性最低AUC0-4应控制在4400-5500ngh/ml。
2.3 用药吸收不稳定能增加危险性：Kahan等发现环孢素暴露(即AUC)的变异性增加会使移植慢性排斥发生率增加。
3 选择能取代AUC0-4的监测方法
3.1 Barama等对移植后病人服药第3天的血样进行了研究，分析了当天服药前、服药后2小时、3小时的血药浓度与AUC0-4的相关性，以寻找哪个时刻的单次血药浓度能与AUC0-4的相关性最好(结果见图5)。结果由图5可见，C0、C2、C3与AUC0-4的相关性分别为0.12、0.85、0.70由结果可知C2与AUC0-4相关性最好，作者认为环孢素血浓度监测以服药后2小时的药物血浓度代替AUC0-4。
3.2 C2的药动学、药效学：, http://www.100md.com(严宝霞)
环孢素(Cyclosporin)20世纪80年代上市，由于其具有高效抗排斥作用使器官移植的成功率显著提高，被誉为免疫抑制治疗的基石。
环孢素的血药浓度与免疫抑制的强度相关，也与肝肾的毒性反应相关，药物的毒性反应和器官移植排斥反应的临床表现不易鉴别，环孢素的有效浓度与中毒浓度又很接近(不足两倍)，因此，环孢素是属TDM常规监测的药物。为了尽量减低用药后毒性反应的发生，又能有一个稳定恒定的取血时间点，临床的传统习惯都是在早上服药前取血测定(C0也就是C谷)。
近年循证回顾性、前瞻性临床研究结果，发现监测C0是不科学的，并确定了能与药效具相关性的监测方法。现将研究近况总结如下：
1 监测谷浓度(C0)不能反映体内药动学特性：
1.1 Johnston等由环孢素的时间—血浓度曲线(图1)可见环孢素吸收个体间变异并不能由C0来捕捉，病人间的明显差异主要是在吸收相。
1.2 Mahalati等的研究发现在发生急性排斥的34个肾移植接受者C0平均水平与没有发生排斥的109个受试者的C0是一致的，可见C0的特异性不明显。
2 病人的排斥反应发生率与环孢素暴露(Cycloporin Exposure)相关：
2.1 1993年Lindholn和Kahan等，首先提出环孢素的药代动力学与器官移植接受者的临床结果相联系，提出用药后12小时的曲线下面积AUC0-12与抗排斥药效具有相关性，这个论点得到了Schroeder等研究的支持。Schroeder等发现在肾移植12个月急性排斥的发生率与AUC0-12有密切相关，强调了AUC是一敏感的疗效预示，同时强调了C0缺乏预示的能力，AUC0-12方法是可靠的，但在临床施行过程中有一定困难，病人需要较长时间留下并多次抽取血样很不方便，检测药费大、麻烦。
2.2 AUC0-4：Johnston等以AUC0-12为基础进行简化,认为AUC0-4与排斥发生也有相关性。Mahalati等认为要使急性排斥危险性最低AUC0-4应控制在4400-5500ngh/ml。
2.3 用药吸收不稳定能增加危险性：Kahan等发现环孢素暴露(即AUC)的变异性增加会使移植慢性排斥发生率增加。
3 选择能取代AUC0-4的监测方法
3.1 Barama等对移植后病人服药第3天的血样进行了研究，分析了当天服药前、服药后2小时、3小时的血药浓度与AUC0-4的相关性，以寻找哪个时刻的单次血药浓度能与AUC0-4的相关性最好(结果见图5)。结果由图5可见，C0、C2、C3与AUC0-4的相关性分别为0.12、0.85、0.70由结果可知C2与AUC0-4相关性最好，作者认为环孢素血浓度监测以服药后2小时的药物血浓度代替AUC0-4。
3.2 C2的药动学、药效学：, http://www.100md.com(严宝霞)