药物代谢遗传多态性(4)
2.1.1异喹胍(debrisoquine DB)是一抗肾上腺素能神经末梢的抗高血压药物，在临床观察报道，病人对该药的降压效应及体内血药浓度呈明显的个体差异，异喹胍在人体内肝微粒细胞色素P-450酶系统催化下进行4位羟化代谢生成4-羟异喹胍(4-OB-DB)。DB羟化代谢分布频率呈不连续二态性分布曲线，可以分为强代谢者(extensive metabolizer，EM)弱代谢者(poor metabolizer，PM)两种表型。东方人的DB羟化代谢缺陷频率明显低于白种人，存在着显著和种族差异。中国人的DB羟化代谢分布曲线明显右移，表明中国人的此类氧化代谢能力亦弱于白种人，而我国的主要不同民族对DB羟化代谢能力基本相同。
关于DB羟化代谢缺陷机制已基本阐明，酶蛋白和分子生物学研究表明，催化人体内DB羟化代谢的细胞色素P-450酶属CYP 2D6，其基因位于第22对常染色体长臂上。
具有重要临床意义的是，DB羟化代谢障碍与多种药物的氧化代谢多态性具有交叉性，即DB-PMS同时也不能代谢多种药物，包括有降压药胍生，抗心律失常药金雀花碱、普罗帕酮、派克昔林、恩卡胺；β受体阻断药的普萘洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔；镇痛药可等因；三环类抗抑郁药去甲替林、阿米替林、米帕明和地昔帕明，降血糖药苯乙双胍等药物。这不仅对临床用药过程中出现的药效反应个体差异或毒性反应机制作出部分解释，并为指导临床用药个体化提供了理论基础。
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(1)三环类抗抑郁药：三环类抗抑郁药包括阿米替林、去甲替林，米帕明等药均在体内肝微粒体细胞色素P-450酶系催化下进行羟化和去甲基化代谢，双生子研究表明，同卵双生子的去甲替林血药浓度极为近似，而异卵双生子的血药浓度彼此相差甚大。临床上发现某些抑郁症病人服用小剂量去甲替林出现药物浓度蓄积作用和明显的毒副作用。从去甲替林的总血浆清除率、地昔帕明和稳态血药浓度和体内肝微粒体实验研究均证明，三环类抗抑郁药的羟化代谢和DB羟化代谢表型，存在着明显的相关性。
(2)β受体阻断药：普萘洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，丁呋洛尔待药物均在肝微粒体细胞色素P-450酶催化下进行羟化代谢，实验证明，美托洛尔的羟化代谢缺陷和DB的羟化代谢障碍存在密切的相关性，这可能揭示美托洛尔等受体阻断药的羟化代谢多态性和DB羟化代谢缺陷受着同一遗传基因的调控。但文献报道，给予同等剂量普萘洛尔，中国人体内的血药浓度明显低于白种人，说明中国人对普萘洛尔的代谢能力强于白种人。可是，在药效学上及临床观察表明，中国人对普萘洛尔的β受体阻断作用却明显强于白种人，并较易引起不良反应。这种药代动力学和药效动力学之间的矛盾现相，其原因可能是多方面的，首先中国人体内普萘洛尔的血浆蛋白结合率低于白种人，因而有较多的游离型药物作用于β受体而引起较强的药理效应，其次是中国人的β受体，特别是调控肾素分泌的β受体对普萘洛尔的敏感性高于白种人等。
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(3)抗心律失常药，包括临床常用的普罗帕酮，恩卡尼，哌克昔林和金雀花碱等药物，普罗帕酮(propafehone)为Ic类抗心律失常药，目前临床广泛应用于多种类型快速型心律失常，但临床发现该药的药理效应和药代动力学存在着明显的个体差异。文献报道普罗帕酮在体内主要是通过细胞色素P-450酶催化，羟化代谢后生成5-羟普罗帕酮，服用同剂量普罗帕酮，不同个体的血药浓度和DB羟化代谢表型密切相关。如普罗帕酮和DB同时服用，普罗帕酮血药浓度增高，DB的代谢比值明显增大，说明两药在体内氧化代谢中存在着相互抑制作用。派克昔林(perhexiline)和恩卡尼(encainide)均为钙拮抗剂，派克昔林在体内肝微粒体细胞色素P-450酶系中氧化代谢，生成羟化派克昔林。派克昔林弱代谢者往往亦是DB羟化弱代谢者。测定个体的DB羟化代谢表型可能有助于预测派克昔林的毒性发生率和指导制订药物治疗方案。大多数心律失常病人对恩卡尼的反应良好。已知恩卡尼通过肝微粒体细胞色素P-450酶系催化进行O-去甲基化代谢，生成具有药理活性的代谢产物。DB羟化弱代谢者口服恩卡尼后往往不能出现明显的抗心律失常作用，说明恩卡尼的氧化代谢和DB羟化代谢多态性密切相关。因此，如果临床医师需应用恩卡尼治疗心律失常或需对此药作进一步临床试验时，事先预测受试者或病人的相关药物氧化代谢能力是十分不益的。, http://www.100md.com(楼雅卿)
关于DB羟化代谢缺陷机制已基本阐明，酶蛋白和分子生物学研究表明，催化人体内DB羟化代谢的细胞色素P-450酶属CYP 2D6，其基因位于第22对常染色体长臂上。
具有重要临床意义的是，DB羟化代谢障碍与多种药物的氧化代谢多态性具有交叉性，即DB-PMS同时也不能代谢多种药物，包括有降压药胍生，抗心律失常药金雀花碱、普罗帕酮、派克昔林、恩卡胺；β受体阻断药的普萘洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔；镇痛药可等因；三环类抗抑郁药去甲替林、阿米替林、米帕明和地昔帕明，降血糖药苯乙双胍等药物。这不仅对临床用药过程中出现的药效反应个体差异或毒性反应机制作出部分解释，并为指导临床用药个体化提供了理论基础。
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(1)三环类抗抑郁药：三环类抗抑郁药包括阿米替林、去甲替林，米帕明等药均在体内肝微粒体细胞色素P-450酶系催化下进行羟化和去甲基化代谢，双生子研究表明，同卵双生子的去甲替林血药浓度极为近似，而异卵双生子的血药浓度彼此相差甚大。临床上发现某些抑郁症病人服用小剂量去甲替林出现药物浓度蓄积作用和明显的毒副作用。从去甲替林的总血浆清除率、地昔帕明和稳态血药浓度和体内肝微粒体实验研究均证明，三环类抗抑郁药的羟化代谢和DB羟化代谢表型，存在着明显的相关性。
(2)β受体阻断药：普萘洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，丁呋洛尔待药物均在肝微粒体细胞色素P-450酶催化下进行羟化代谢，实验证明，美托洛尔的羟化代谢缺陷和DB的羟化代谢障碍存在密切的相关性，这可能揭示美托洛尔等受体阻断药的羟化代谢多态性和DB羟化代谢缺陷受着同一遗传基因的调控。但文献报道，给予同等剂量普萘洛尔，中国人体内的血药浓度明显低于白种人，说明中国人对普萘洛尔的代谢能力强于白种人。可是，在药效学上及临床观察表明，中国人对普萘洛尔的β受体阻断作用却明显强于白种人，并较易引起不良反应。这种药代动力学和药效动力学之间的矛盾现相，其原因可能是多方面的，首先中国人体内普萘洛尔的血浆蛋白结合率低于白种人，因而有较多的游离型药物作用于β受体而引起较强的药理效应，其次是中国人的β受体，特别是调控肾素分泌的β受体对普萘洛尔的敏感性高于白种人等。
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(3)抗心律失常药，包括临床常用的普罗帕酮，恩卡尼，哌克昔林和金雀花碱等药物，普罗帕酮(propafehone)为Ic类抗心律失常药，目前临床广泛应用于多种类型快速型心律失常，但临床发现该药的药理效应和药代动力学存在着明显的个体差异。文献报道普罗帕酮在体内主要是通过细胞色素P-450酶催化，羟化代谢后生成5-羟普罗帕酮，服用同剂量普罗帕酮，不同个体的血药浓度和DB羟化代谢表型密切相关。如普罗帕酮和DB同时服用，普罗帕酮血药浓度增高，DB的代谢比值明显增大，说明两药在体内氧化代谢中存在着相互抑制作用。派克昔林(perhexiline)和恩卡尼(encainide)均为钙拮抗剂，派克昔林在体内肝微粒体细胞色素P-450酶系中氧化代谢，生成羟化派克昔林。派克昔林弱代谢者往往亦是DB羟化弱代谢者。测定个体的DB羟化代谢表型可能有助于预测派克昔林的毒性发生率和指导制订药物治疗方案。大多数心律失常病人对恩卡尼的反应良好。已知恩卡尼通过肝微粒体细胞色素P-450酶系催化进行O-去甲基化代谢，生成具有药理活性的代谢产物。DB羟化弱代谢者口服恩卡尼后往往不能出现明显的抗心律失常作用，说明恩卡尼的氧化代谢和DB羟化代谢多态性密切相关。因此，如果临床医师需应用恩卡尼治疗心律失常或需对此药作进一步临床试验时，事先预测受试者或病人的相关药物氧化代谢能力是十分不益的。, http://www.100md.com(楼雅卿)