药物代谢遗传多态性(7)
2.3 乙酰化多态性
某些药物在肝脏N-乙酰转移酶(N-acetyirtansferases，NATs)作用下进行乙酰化代谢，如异烟肼，肼屈嗪，普鲁卡因酰胺，苯乙肼，氨苯砜、某些磺胺类药(磺胺二甲嘧啶、碘胺甲氧吡嗪)、咖啡因、硝西泮和氯硝西泮等药物。人群调查研究表明，上述药物的乙酰化代谢呈不连续多态性分布曲线，可分为快乙酰化者和慢乙酰化者，现知两者的差异主要与肝脏中N-乙酰转移酶的数量有关，在不同种族中，快乙酰化型和慢乙酰化型的频发率存在着明显的差别。
异烟肼乙酰化多态性对临床治疗结核病疗效的影响取决于给药方案，如果病人每日服药，两者疗效不会有明显的差异，如果病人一周服1～2次，则慢乙酰化者的疗效常常优于快乙醇化者，这和异烟肼杀死及抑制结核杆菌的作用特点及其药物代动力t学的改变有关。异烟肼快乙酰化者的消除t1/2约为45～80分钟，仅有3%以原形药从肾脏排出，而慢乙酰化者的消除1/2可长达140～270分钟(3倍)约有30%药物以原形从肾脏排出(10倍)。因而慢性乙酰化者血药浓度高，作用持续时间长，药物不良反应如周围神经炎的发生率可高达20%，而快乙酰化者仅为3%左右。异烟肼、肼屈嗪和普鲁卡因酰胺的慢乙酰化者尚易发生全身性红斑狼疮样综合征。长期服用普鲁卡因胺，其发生率可高达40%，这与药物化学结构中含有芳香基和肼基引起机体自身免疫性反应有关，慢乙酰化者服用异烟肼配用苯妥英钠或卡马西平时，由于异烟肼可抑制后者药酶活性，使苯妥英和卡马西平血药浓度明显增高而增加药物中毒的危险性。快乙酰化者联用异烟肼和利福平抗结核病时，由于利福平为肝微粒体酶诱导剂，进一步加速异烟肼的乙酰化代谢，生成大量的乙酰异烟肼，而进加药物对肝脏的毒性。
, 百拇医药
口服肼屈嗪时存在明显的肝脏首过效应，使药物的生物利用度降低，肼屈嗪和乙酰化表型对药物的血药浓度有显著的影响，慢乙酰化才的血药浓度远比快乙酰化者高，降压效应强。测定长期用药病人的乙酰化表型是有助于预测药物引起红斑狼疮综合征的发生率。
普鲁卡因胺的代谢物N-乙酰普鲁卡因胺具有同样的抗心律失常活性，只要恰当地调节药物剂量，其产生上述毒性作用的可能性两型之间无明显差别。但普鲁卡因胺的代谢物具有拮抗母药抗心律失常的作用，快代谢者体内代谢物浓度高，虽然此时浓度在治疗范围内，但疗效往往不满意，因此快代谢者需要较大的剂量，才能维持稳态浓度和保持良好的疗效。
硝西泮和氯硝西泮还原代谢物的乙酰化和遗传有关，慢性乙酰化者较易发生突破性发作(breakthrough),并易产生失眠、焦虑、震颤、甚至惊厥的停药的反应。近年尚报道，苯胺类和芳香胺类(联苯胺、β-萘胺)等外生物(xenobiotics)在肝内乙酰化已呈多态性，并发现慢乙酰化者的膀胱癌和乳腺癌的发生率均高于快乙酰化者。
影响药物乙酰化表型的因素是多方面的：(1)糖皮质激素，强的松等可使快型和慢型的药物肾清除率增加，血药浓度降低，使异烟肼慢乙酰化者的代谢比值改变，酒精可以提高磺胺二甲嘧啶(SM2)的乙酰化率，使慢型变为快型。(2)肾功能衰竭病人进行肾透析时可使药物乙酰化率发生改变，乳腺癌亦可加速药物的乙酰化速率。(3)60岁以上的老年人中慢乙酰化者多于年轻人，随着体重的增加，磺胺二甲嘧啶，收集服药后5-6小时尿样，测定尿中全部磺胺量和乙酰化代谢物含量，求其代谢比值来确定病人的乙酰化表型。此表简便可靠，但必须注意体重的校正。, 百拇医药(楼雅卿)
某些药物在肝脏N-乙酰转移酶(N-acetyirtansferases，NATs)作用下进行乙酰化代谢，如异烟肼，肼屈嗪，普鲁卡因酰胺，苯乙肼，氨苯砜、某些磺胺类药(磺胺二甲嘧啶、碘胺甲氧吡嗪)、咖啡因、硝西泮和氯硝西泮等药物。人群调查研究表明，上述药物的乙酰化代谢呈不连续多态性分布曲线，可分为快乙酰化者和慢乙酰化者，现知两者的差异主要与肝脏中N-乙酰转移酶的数量有关，在不同种族中，快乙酰化型和慢乙酰化型的频发率存在着明显的差别。
异烟肼乙酰化多态性对临床治疗结核病疗效的影响取决于给药方案，如果病人每日服药，两者疗效不会有明显的差异，如果病人一周服1～2次，则慢乙酰化者的疗效常常优于快乙醇化者，这和异烟肼杀死及抑制结核杆菌的作用特点及其药物代动力t学的改变有关。异烟肼快乙酰化者的消除t1/2约为45～80分钟，仅有3%以原形药从肾脏排出，而慢乙酰化者的消除1/2可长达140～270分钟(3倍)约有30%药物以原形从肾脏排出(10倍)。因而慢性乙酰化者血药浓度高，作用持续时间长，药物不良反应如周围神经炎的发生率可高达20%，而快乙酰化者仅为3%左右。异烟肼、肼屈嗪和普鲁卡因酰胺的慢乙酰化者尚易发生全身性红斑狼疮样综合征。长期服用普鲁卡因胺，其发生率可高达40%，这与药物化学结构中含有芳香基和肼基引起机体自身免疫性反应有关，慢乙酰化者服用异烟肼配用苯妥英钠或卡马西平时，由于异烟肼可抑制后者药酶活性，使苯妥英和卡马西平血药浓度明显增高而增加药物中毒的危险性。快乙酰化者联用异烟肼和利福平抗结核病时，由于利福平为肝微粒体酶诱导剂，进一步加速异烟肼的乙酰化代谢，生成大量的乙酰异烟肼，而进加药物对肝脏的毒性。
, 百拇医药
口服肼屈嗪时存在明显的肝脏首过效应，使药物的生物利用度降低，肼屈嗪和乙酰化表型对药物的血药浓度有显著的影响，慢乙酰化才的血药浓度远比快乙酰化者高，降压效应强。测定长期用药病人的乙酰化表型是有助于预测药物引起红斑狼疮综合征的发生率。
普鲁卡因胺的代谢物N-乙酰普鲁卡因胺具有同样的抗心律失常活性，只要恰当地调节药物剂量，其产生上述毒性作用的可能性两型之间无明显差别。但普鲁卡因胺的代谢物具有拮抗母药抗心律失常的作用，快代谢者体内代谢物浓度高，虽然此时浓度在治疗范围内，但疗效往往不满意，因此快代谢者需要较大的剂量，才能维持稳态浓度和保持良好的疗效。
硝西泮和氯硝西泮还原代谢物的乙酰化和遗传有关，慢性乙酰化者较易发生突破性发作(breakthrough),并易产生失眠、焦虑、震颤、甚至惊厥的停药的反应。近年尚报道，苯胺类和芳香胺类(联苯胺、β-萘胺)等外生物(xenobiotics)在肝内乙酰化已呈多态性，并发现慢乙酰化者的膀胱癌和乳腺癌的发生率均高于快乙酰化者。
影响药物乙酰化表型的因素是多方面的：(1)糖皮质激素，强的松等可使快型和慢型的药物肾清除率增加，血药浓度降低，使异烟肼慢乙酰化者的代谢比值改变，酒精可以提高磺胺二甲嘧啶(SM2)的乙酰化率，使慢型变为快型。(2)肾功能衰竭病人进行肾透析时可使药物乙酰化率发生改变，乳腺癌亦可加速药物的乙酰化速率。(3)60岁以上的老年人中慢乙酰化者多于年轻人，随着体重的增加，磺胺二甲嘧啶，收集服药后5-6小时尿样，测定尿中全部磺胺量和乙酰化代谢物含量，求其代谢比值来确定病人的乙酰化表型。此表简便可靠，但必须注意体重的校正。, 百拇医药(楼雅卿)