药物代谢遗传多态性(9)
3.遗传因素对药效动力学的影
在遗传因素的影响下某些个体内的生化反应异常，受体数目减少，受体功能缺陷以及受体和效应器偶联反应的异常等，使机体对药物作用特别敏感或耐受，从质上或量上改变对药物的反应。从药物受体观点出发，应考虑下列因素：①达到靶细胞受体部位血药浓度的水平；②内源性受体激动剂的水平和机体对某些受体激动剂和竞争性拮抗剂反应的差异；③受体数目的增减和受体与末梢效应器偶联机制的改变；④受体的缺陷，尚发现某些内分泌功能低下的病人，血中激素水平并不低下，甚至还升高，但对外源性激素反应性很低。其中原因之一是因受体缺陷或是由于体内产生抗体的结果。例如，胰岛素、双香豆素的耐受性。
现知道遗传性药效动力学缺陷有：
3.1红细胞酶的缺陷
由于红细胞酶的缺陷可引起某些个体溶血或高铁血红蛋白症。此种毒性反应的机制涉及三种不同的酶：葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G-6-PD)，谷胱甘肽还原酶和高铁血红蛋白还原酶的变异。当G-6PD和谷光甘肽还原酶缺陷时某些药物可引起溶血反应，高铁血红蛋白还原酶障碍时则可发生高铁血红蛋白症。
, 百拇医药
(1)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷：在不同种族中G-6-PD缺陷发生频率不所不同，高加索人发生率甚低，亚洲地区的犹太人频发率高达>50%，黑人为10%～20%，我国广东、广西等省G-6-PD缺陷约为6%～8%.
(2)谷光甘肽还原酶缺陷：谷胱甘肽还原酶的变异可直接引起还原型谷光胱甘肽的缺乏，并在氧化药物的作用下产生溶血。已证明，谷胱甘肽还原酶的缺陷属常染色体显性遗传。
(3)高铁血红蛋白还原酶缺陷：产生红细胞内高铁血红蛋白的机制是多种的，其中以高铁血红蛋白还原酶(依赖NADH)最为重要。正常人红细胞内高铁血红蛋白不断地还原为血红蛋白，当缺乏高铁血红蛋白还原酶接触氧化剂如硝酸酯类药物时，不能迅速有效地进么上述的还原反应，出现高铁血红蛋白蓄积，引起组织缺氧，出现发绀的症状，临床通常用还原剂美蓝(1～2mg/kg)进行治疗。
3.2药物耐受性
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(1)双香豆素耐受性：个体对抗凝血药双香豆素、华法林的药理效应差异甚大，有的病人需要20倍常用量才能产生抗凝血效应。已知在合成凝血酶原的过程中，维生素K转变为环氧化物而失活，正常人肝脏中维生素K环氧化物还原酶能使其环氧化物还原而恢复活性。双香豆素等抗凝血药可抑制此酶活性而产生抗凝血效应。双香豆素耐药者可能因肝中环氧化物还原酶的受体部位发生变异，使受体和双香豆素的亲和力降低而产生耐受性。
(2)抗维生素D佝偻病：抗维生素D佝偻病是较常见的遗传缺陷性疾病，病人需用极大剂量(约比常用量大1000倍)才起效应，该缺陷为X连锁显性遗传变异。其缺陷的部位可能和肠道钙吸收和肾小管磷重吸收降低有关，详细机制不清。
3.3 卟啉症
血液生物合成的遗传变异，可出现肝性卟啉症，急性间歇性卟啉症和迟发性皮肤卟啉病，这是在常染色体显性遗传变异的影响下δ-氨基乙酰丙酸合成酶(ALA合成酶)活性增加的结果。ALA合成酶是一种限速酶，一旦酶活性增加，产生过量的δ-氨基乙酰丙酸(ALA)，卟啉胆色素原(PBG)和卟啉。许多药物，如乙醇，苯妥英，巴比妥类，丙米嗪，卡马西平，甲丙氨酯**氯氧西泮，甲基多巴**、氯喹*、利福平、麦角制剂、乙琥胺**、雌激素、磺胺类，甲苯磺丁脲和氯磺丙脲*(*仅促进迟发性皮肤卟啉症，**仅促进急性间歇性卟啉症)可以加速卟啉症的发作，出现腹痛、肌麻痹和精神障碍等症状。
3.4 恶性高热
某些个体应用氟烷、甲氯氟烷和琥珀酰胆碱时可出现严重的致死性高热，体温急剧上升至40～41℃，肌肉僵硬，心动过速，出汗，发绀和呼吸急促等症状，早期因心力衰竭而致死，后期可因肾功能衰竭而死亡。此病发生率约为1/20000麻醉病人，已证明与遗传有关，属常染色体显性遗传变异。, http://www.100md.com(楼雅卿)
在遗传因素的影响下某些个体内的生化反应异常，受体数目减少，受体功能缺陷以及受体和效应器偶联反应的异常等，使机体对药物作用特别敏感或耐受，从质上或量上改变对药物的反应。从药物受体观点出发，应考虑下列因素：①达到靶细胞受体部位血药浓度的水平；②内源性受体激动剂的水平和机体对某些受体激动剂和竞争性拮抗剂反应的差异；③受体数目的增减和受体与末梢效应器偶联机制的改变；④受体的缺陷，尚发现某些内分泌功能低下的病人，血中激素水平并不低下，甚至还升高，但对外源性激素反应性很低。其中原因之一是因受体缺陷或是由于体内产生抗体的结果。例如，胰岛素、双香豆素的耐受性。
现知道遗传性药效动力学缺陷有：
3.1红细胞酶的缺陷
由于红细胞酶的缺陷可引起某些个体溶血或高铁血红蛋白症。此种毒性反应的机制涉及三种不同的酶：葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G-6-PD)，谷胱甘肽还原酶和高铁血红蛋白还原酶的变异。当G-6PD和谷光甘肽还原酶缺陷时某些药物可引起溶血反应，高铁血红蛋白还原酶障碍时则可发生高铁血红蛋白症。
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(1)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷：在不同种族中G-6-PD缺陷发生频率不所不同，高加索人发生率甚低，亚洲地区的犹太人频发率高达>50%，黑人为10%～20%，我国广东、广西等省G-6-PD缺陷约为6%～8%.
(2)谷光甘肽还原酶缺陷：谷胱甘肽还原酶的变异可直接引起还原型谷光胱甘肽的缺乏，并在氧化药物的作用下产生溶血。已证明，谷胱甘肽还原酶的缺陷属常染色体显性遗传。
(3)高铁血红蛋白还原酶缺陷：产生红细胞内高铁血红蛋白的机制是多种的，其中以高铁血红蛋白还原酶(依赖NADH)最为重要。正常人红细胞内高铁血红蛋白不断地还原为血红蛋白，当缺乏高铁血红蛋白还原酶接触氧化剂如硝酸酯类药物时，不能迅速有效地进么上述的还原反应，出现高铁血红蛋白蓄积，引起组织缺氧，出现发绀的症状，临床通常用还原剂美蓝(1～2mg/kg)进行治疗。
3.2药物耐受性
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(1)双香豆素耐受性：个体对抗凝血药双香豆素、华法林的药理效应差异甚大，有的病人需要20倍常用量才能产生抗凝血效应。已知在合成凝血酶原的过程中，维生素K转变为环氧化物而失活，正常人肝脏中维生素K环氧化物还原酶能使其环氧化物还原而恢复活性。双香豆素等抗凝血药可抑制此酶活性而产生抗凝血效应。双香豆素耐药者可能因肝中环氧化物还原酶的受体部位发生变异，使受体和双香豆素的亲和力降低而产生耐受性。
(2)抗维生素D佝偻病：抗维生素D佝偻病是较常见的遗传缺陷性疾病，病人需用极大剂量(约比常用量大1000倍)才起效应，该缺陷为X连锁显性遗传变异。其缺陷的部位可能和肠道钙吸收和肾小管磷重吸收降低有关，详细机制不清。
3.3 卟啉症
血液生物合成的遗传变异，可出现肝性卟啉症，急性间歇性卟啉症和迟发性皮肤卟啉病，这是在常染色体显性遗传变异的影响下δ-氨基乙酰丙酸合成酶(ALA合成酶)活性增加的结果。ALA合成酶是一种限速酶，一旦酶活性增加，产生过量的δ-氨基乙酰丙酸(ALA)，卟啉胆色素原(PBG)和卟啉。许多药物，如乙醇，苯妥英，巴比妥类，丙米嗪，卡马西平，甲丙氨酯**氯氧西泮，甲基多巴**、氯喹*、利福平、麦角制剂、乙琥胺**、雌激素、磺胺类，甲苯磺丁脲和氯磺丙脲*(*仅促进迟发性皮肤卟啉症，**仅促进急性间歇性卟啉症)可以加速卟啉症的发作，出现腹痛、肌麻痹和精神障碍等症状。
3.4 恶性高热
某些个体应用氟烷、甲氯氟烷和琥珀酰胆碱时可出现严重的致死性高热，体温急剧上升至40～41℃，肌肉僵硬，心动过速，出汗，发绀和呼吸急促等症状，早期因心力衰竭而致死，后期可因肾功能衰竭而死亡。此病发生率约为1/20000麻醉病人，已证明与遗传有关，属常染色体显性遗传变异。, http://www.100md.com(楼雅卿)