肿瘤分化诱导剂的研究(1)
肿瘤化学治疗的传统着眼点是杀伤癌细胞。几十年来肿瘤治疗的成就表明这种治疗是卓有成效的，但基于细胞毒而发挥作用的抗癌药难以避免选择性差、毒副作用大等缺点。早在1971年Friend已发现二甲基亚砜(DMSO)可诱导小鼠白血病红细胞分化为正色性幼红细胞。1978年L.Sadchs报道，有些小鼠白血病细胞株在诱导分化剂的作用下，增殖受到阻遏，分化得到促进。Breitman等先后在1980年及1983年报道，在体外人类髓性白血病细胞株HL-60、U937和有的人类新鲜白血病细胞在13顺式维甲酸(13-CRA)及其异构体全反式维甲酸(AT-RA)诱导作用下可以分化。迄后，又有许多恶性肿瘤和畸胎瘤、鳞状细胞癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤及白血病等可在体外被一些化学物质诱导分化为正常细胞或近似正常的细胞[1-2]，这就为抗肿瘤药物研究开辟了一条新的途径。
从合成化合物及天然产物中寻找分化诱导剂的研究工作不断取得进展。据报道，目前世界上不少实验室都在筛选寻找新的分化诱导剂，如日本东京应用微生物研究所，美国耶鲁大学药理学系等。Driscoll等报告Neplanosin在0.1-3.3μmol/L浓度下可使HL-60细胞的NBT还原能力明显升高，明显抑制C-myc的表达，并使DNA及RNA甲基化。首藤等鉴于维甲类化合物是目前最受重视的分化诱导剂，企图通过结构改造提高分化诱导活性、降低毒副作用。他们研究了第三代维甲类化合物的结构与活性关系。经研究发现，极性强的新维甲类化合物AM80及AM580均比维甲酸的分化诱导作用强10倍左右。AM80与全反式维甲酸的区别是不与皮肤维甲酸受体γ、胞浆维甲酸结合蛋白结合，因此，不引起皮肤干燥、口唇粘膜破裂等副作用，与全反式维甲酸无交叉耐药性，剂量为6mg/m2，分次口服，在9例过去用全反式维甲酸方案治疗取得完全缓解反复复发的患者，5例取得了第二次缓解，唯一副反应是血甘油三酯及胆固醇升高，因此认为这是一种对全反式维甲酸治疗后复发的有效新维甲类制剂。Constantinou等报道，酪氨酸激酶及拓扑异构酶II抑制剂Genistein(一种异黄酮化合物)在10μg/ml浓度下可诱导HL-60细胞及K-562白血病细胞分化并抑制其增殖。分化成熟的HL-60细胞获得了NBT还原能力、非特异酯酶染色能力及与单克隆抗体、OKMI反应能力，而分化成的K-562细胞获得了合成血红蛋白的能力。东京大学应用微生物研究所的大岳等在系统筛选分化诱导剂的过程中，先后发现Herimycin A, Latosillan, Citrinin及Spicamycin等对K-562细胞或HL-60细胞有分化诱导作用。Honma等报道，Latosillan(一种多糖化合物)可诱导M1细胞分化。他们还报道Spicamycin(一种嘌呤核苷)在10mg/ml浓度下对HL-60细胞有明显分化诱导作用。Oclashima报告红参的有效成分之一，Rh2在体外对黑色素瘤B16细胞有分化诱导作用。
目前比较肯定的具有诱导分化作用的化合物或生物活性物质有：甲基甲酰胺(HMBA)，丁酸钠、苯丁酸、维生素D3、其他维甲类、5氮杂-Z’-脱氧胞核苷，小剂量阿糖胞苷、氧化氮、8氯cAMP、银毛酸、乳香酸等，研究中的肿瘤细胞株有结肠癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌，肺癌以及淋巴瘤、白血病株等[3-7]。文献中虽有大量有关诱导分化剂的研究报道，但在体内或临床上能取得疗效的只有几种。., http://www.100md.com(陈晓光)
从合成化合物及天然产物中寻找分化诱导剂的研究工作不断取得进展。据报道，目前世界上不少实验室都在筛选寻找新的分化诱导剂，如日本东京应用微生物研究所，美国耶鲁大学药理学系等。Driscoll等报告Neplanosin在0.1-3.3μmol/L浓度下可使HL-60细胞的NBT还原能力明显升高，明显抑制C-myc的表达，并使DNA及RNA甲基化。首藤等鉴于维甲类化合物是目前最受重视的分化诱导剂，企图通过结构改造提高分化诱导活性、降低毒副作用。他们研究了第三代维甲类化合物的结构与活性关系。经研究发现，极性强的新维甲类化合物AM80及AM580均比维甲酸的分化诱导作用强10倍左右。AM80与全反式维甲酸的区别是不与皮肤维甲酸受体γ、胞浆维甲酸结合蛋白结合，因此，不引起皮肤干燥、口唇粘膜破裂等副作用，与全反式维甲酸无交叉耐药性，剂量为6mg/m2，分次口服，在9例过去用全反式维甲酸方案治疗取得完全缓解反复复发的患者，5例取得了第二次缓解，唯一副反应是血甘油三酯及胆固醇升高，因此认为这是一种对全反式维甲酸治疗后复发的有效新维甲类制剂。Constantinou等报道，酪氨酸激酶及拓扑异构酶II抑制剂Genistein(一种异黄酮化合物)在10μg/ml浓度下可诱导HL-60细胞及K-562白血病细胞分化并抑制其增殖。分化成熟的HL-60细胞获得了NBT还原能力、非特异酯酶染色能力及与单克隆抗体、OKMI反应能力，而分化成的K-562细胞获得了合成血红蛋白的能力。东京大学应用微生物研究所的大岳等在系统筛选分化诱导剂的过程中，先后发现Herimycin A, Latosillan, Citrinin及Spicamycin等对K-562细胞或HL-60细胞有分化诱导作用。Honma等报道，Latosillan(一种多糖化合物)可诱导M1细胞分化。他们还报道Spicamycin(一种嘌呤核苷)在10mg/ml浓度下对HL-60细胞有明显分化诱导作用。Oclashima报告红参的有效成分之一，Rh2在体外对黑色素瘤B16细胞有分化诱导作用。
目前比较肯定的具有诱导分化作用的化合物或生物活性物质有：甲基甲酰胺(HMBA)，丁酸钠、苯丁酸、维生素D3、其他维甲类、5氮杂-Z’-脱氧胞核苷，小剂量阿糖胞苷、氧化氮、8氯cAMP、银毛酸、乳香酸等，研究中的肿瘤细胞株有结肠癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌，肺癌以及淋巴瘤、白血病株等[3-7]。文献中虽有大量有关诱导分化剂的研究报道，但在体内或临床上能取得疗效的只有几种。., http://www.100md.com(陈晓光)
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