我国神经药理学研究的主要进展(上)(1)
神经科学是当前发展最快的一门科学，也是最前沿的一个研究领域。它的研究范围包括神经系统的结构和功能，涉及到行为、器官、细胞、分子和基因。神经药理学是其重要分支之一，主要任务是寻找新的药物和工具药，阐明药物和内源性物质作用于神经系统的方式、作用环节和机制。建国50年来，我国神经药理研究队伍不断扩大，无论在基础研究、新药的发现与开发以及新技术、新方法的应用和改进等方面，均取得长足进步。兹分述于后。
一、基础研究
多巴胺(DA)是当前研究得最有成效的脑内神经递质之一。国外科学家发现帕金森症的病因与DA相关，随后发现安定剂(neuroleptics)与阻滞DA受体功能相联结，可治疗精神分裂症，为探讨人类思维活动的奥秘前进了一步。金国章从动物行为，神经生理与生化以及分子药理学等多层次研究四氢小檗碱同类物(THPBs)的生物学活性及其构效关系，确定了THPBs的绝对化学构型及其对DA受体的立体选择性。多项实验指标证明，左旋千金藤啶碱[(—)SPD]是DA受体阻断剂，但在用6-OHDA损毁黑质的旋转模型实验，SPD表现出激动性，这是迄今已知的DA受体阻断剂中未见报道的新现象。显示出SPD与众不同的药理学特性，也表明DA受体超敏动物与运动调控的神经生物学功能有某种变化。构效关系的研究还说明，双羟基SPD同类物和THPB-1等以双位点形式竞争结合D1受体受GTP的调节，而单羟基和无羟基D1受体THPBs无上述作用，说明双羟基是此类化合物激动作用的内在结构要素。M和N-胆碱能受体是另一类脑内重要的受体。机体感觉、运动、平衡、学习、记忆等功能都与之密切相关，中枢胆碱能神经功能失调是许多常见病如癫痫、震颤麻痹、老年痴呆和晕动病的重要发病机制。70年代以来，由于α-银环蛇毒(α-BTX)的应用和找到了具有丰富的外周nAchR的电鱼电器官，对外周的nAchR的研究取得重要进展。在众多受体中，nAchR的氨基酸组成及其序列最先被确定，配体结合位点的位置已被确定，nAchR在细胞内的表达及nAchR离子通道的研究均取得了很大进展。但直到最近几年中枢nAchR的研究始进入高潮，刘传馈从60年代起就开始研究中枢胆碱能系统的药理，有许多新发现，特别是借助他们研制出的、特有的一引起中枢mAchR、nAchR拮抗剂，对中枢胆碱能神经功能紊乱导致癫痫时，nAchR和mAchR的病理生理变化及二者的相互关系做了深入地研究。首次阐明了中枢nAchR被激活后产生脱敏后，可诱导同一递质系统的另一mAchR敏感性增加，在外周Ach系统中观察到同一现象，开辟了在同一递质系统内部两个受体相互调节的新的研究方向。中枢N受体被激活后而失敏，可增强中枢M受体对其激活剂的敏感性和反应性，从而加重乙酰胆碱的M样毒性反应，具有抗N受体作用的抗毒剂，不仅可以直接对抗Ach诱导N受全失敏后加重的M样毒性反应，此理论研究的结果有助于更加深入地认识有机磷神经毒剂中毒的机制。
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梭曼(soman)是一个重要的神经毒剂。周廷冲和孙曼霁研究证明，梭曼抑制的胆碱酯酶(AchE)迅速老化且不能重活化。老化的实质是酰化酶分子上毒剂残基烷氧基的去烷基作用。烷基脱落，老化酶上的毒剂残基的负电荷使磷原子的正电性大大降低，重活化剂不能对之发生亲核攻击，这是老化酶不能重活化的根本原因。人为什么会衰老？老年痴呆的成因是什么？一直是科学家探索的研究领域并提出了解释衰老的种种学说。最近，脑血管病变的重要性已引起相当的重视，尤其是脑细胞钙代谢失衡与老化的关系已引起广泛注意和极大重视。
人所共知，细胞内钙超载会使钙依赖性生理生化反应超常运转、耗竭ATP，产生自由基，直至引起细胞死亡，在含有神经纤维缠结的脑细胞和来源于早老性痴呆病人成纤维细胞均见到钙的堆积。电生理和生化学研究还证明了老年大鼠神经细胞内的Ca峰和钙内流均有增加。张均田实验室及临床研究结果对钙自体平衡失调导致衰老的学说提供了重要证据：(1)老年大鼠或神经细胞培养后期均见细胞内钙增多；(2)不仅钙拮抗剂，而且丹酚酸A、人参皂甙Rb1、芹菜甲素及其衍生物ABP能改善记忆障碍，这些化合物都能降低神经细胞内钙浓度或各种激动剂引起的胞内钙升高；(3)我国首次应用钙拮抗剂尼莫地平治疗老年痴呆取得满意治疗效果，此结果为许多国家的文献报道所证实；(4)在160余名大学生的试验结果证明尼莫地平无改善记忆的作用，从反面证明了脑老化存在钙自体平衡失调，国外未有过这方面的研究。以上研究提供的证据为钙拮抗剂治疗老年痴呆提供理论基础。研究中枢抑制递质γ-氨基丁酸(GABA)和兴奋性递质谷氨酸(Glu)对学习记忆的影响是继胆碱能神经之后神经递质调控学习记忆功能的又一重要课题，张士善等在近十年内对此进行了多方面探索并取得了重要成果。脑室内注射GABA、GABAA受体激动剂蝇蕈醇(muscimol)或GABAB受体激动剂巴氯酚(beclofen)均可损害动物学习记忆。相反，应用GABA受体拮抗剂荷牡丹碱(bicuculline)或氯离子通道阻滞剂印防己毒素(picrotoxin)、Glu受体的亚型NMDA对学习记忆具有重要作用，并可被NMDA受体拮抗剂AP5拮抗，说明Glu对学习记忆起正性调节作用。从上述研究，提出了脑内Glu/GABA学习记忆调节系统的新理论观点。, 百拇医药
一、基础研究
多巴胺(DA)是当前研究得最有成效的脑内神经递质之一。国外科学家发现帕金森症的病因与DA相关，随后发现安定剂(neuroleptics)与阻滞DA受体功能相联结，可治疗精神分裂症，为探讨人类思维活动的奥秘前进了一步。金国章从动物行为，神经生理与生化以及分子药理学等多层次研究四氢小檗碱同类物(THPBs)的生物学活性及其构效关系，确定了THPBs的绝对化学构型及其对DA受体的立体选择性。多项实验指标证明，左旋千金藤啶碱[(—)SPD]是DA受体阻断剂，但在用6-OHDA损毁黑质的旋转模型实验，SPD表现出激动性，这是迄今已知的DA受体阻断剂中未见报道的新现象。显示出SPD与众不同的药理学特性，也表明DA受体超敏动物与运动调控的神经生物学功能有某种变化。构效关系的研究还说明，双羟基SPD同类物和THPB-1等以双位点形式竞争结合D1受体受GTP的调节，而单羟基和无羟基D1受体THPBs无上述作用，说明双羟基是此类化合物激动作用的内在结构要素。M和N-胆碱能受体是另一类脑内重要的受体。机体感觉、运动、平衡、学习、记忆等功能都与之密切相关，中枢胆碱能神经功能失调是许多常见病如癫痫、震颤麻痹、老年痴呆和晕动病的重要发病机制。70年代以来，由于α-银环蛇毒(α-BTX)的应用和找到了具有丰富的外周nAchR的电鱼电器官，对外周的nAchR的研究取得重要进展。在众多受体中，nAchR的氨基酸组成及其序列最先被确定，配体结合位点的位置已被确定，nAchR在细胞内的表达及nAchR离子通道的研究均取得了很大进展。但直到最近几年中枢nAchR的研究始进入高潮，刘传馈从60年代起就开始研究中枢胆碱能系统的药理，有许多新发现，特别是借助他们研制出的、特有的一引起中枢mAchR、nAchR拮抗剂，对中枢胆碱能神经功能紊乱导致癫痫时，nAchR和mAchR的病理生理变化及二者的相互关系做了深入地研究。首次阐明了中枢nAchR被激活后产生脱敏后，可诱导同一递质系统的另一mAchR敏感性增加，在外周Ach系统中观察到同一现象，开辟了在同一递质系统内部两个受体相互调节的新的研究方向。中枢N受体被激活后而失敏，可增强中枢M受体对其激活剂的敏感性和反应性，从而加重乙酰胆碱的M样毒性反应，具有抗N受体作用的抗毒剂，不仅可以直接对抗Ach诱导N受全失敏后加重的M样毒性反应，此理论研究的结果有助于更加深入地认识有机磷神经毒剂中毒的机制。
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梭曼(soman)是一个重要的神经毒剂。周廷冲和孙曼霁研究证明，梭曼抑制的胆碱酯酶(AchE)迅速老化且不能重活化。老化的实质是酰化酶分子上毒剂残基烷氧基的去烷基作用。烷基脱落，老化酶上的毒剂残基的负电荷使磷原子的正电性大大降低，重活化剂不能对之发生亲核攻击，这是老化酶不能重活化的根本原因。人为什么会衰老？老年痴呆的成因是什么？一直是科学家探索的研究领域并提出了解释衰老的种种学说。最近，脑血管病变的重要性已引起相当的重视，尤其是脑细胞钙代谢失衡与老化的关系已引起广泛注意和极大重视。
人所共知，细胞内钙超载会使钙依赖性生理生化反应超常运转、耗竭ATP，产生自由基，直至引起细胞死亡，在含有神经纤维缠结的脑细胞和来源于早老性痴呆病人成纤维细胞均见到钙的堆积。电生理和生化学研究还证明了老年大鼠神经细胞内的Ca峰和钙内流均有增加。张均田实验室及临床研究结果对钙自体平衡失调导致衰老的学说提供了重要证据：(1)老年大鼠或神经细胞培养后期均见细胞内钙增多；(2)不仅钙拮抗剂，而且丹酚酸A、人参皂甙Rb1、芹菜甲素及其衍生物ABP能改善记忆障碍，这些化合物都能降低神经细胞内钙浓度或各种激动剂引起的胞内钙升高；(3)我国首次应用钙拮抗剂尼莫地平治疗老年痴呆取得满意治疗效果，此结果为许多国家的文献报道所证实；(4)在160余名大学生的试验结果证明尼莫地平无改善记忆的作用，从反面证明了脑老化存在钙自体平衡失调，国外未有过这方面的研究。以上研究提供的证据为钙拮抗剂治疗老年痴呆提供理论基础。研究中枢抑制递质γ-氨基丁酸(GABA)和兴奋性递质谷氨酸(Glu)对学习记忆的影响是继胆碱能神经之后神经递质调控学习记忆功能的又一重要课题，张士善等在近十年内对此进行了多方面探索并取得了重要成果。脑室内注射GABA、GABAA受体激动剂蝇蕈醇(muscimol)或GABAB受体激动剂巴氯酚(beclofen)均可损害动物学习记忆。相反，应用GABA受体拮抗剂荷牡丹碱(bicuculline)或氯离子通道阻滞剂印防己毒素(picrotoxin)、Glu受体的亚型NMDA对学习记忆具有重要作用，并可被NMDA受体拮抗剂AP5拮抗，说明Glu对学习记忆起正性调节作用。从上述研究，提出了脑内Glu/GABA学习记忆调节系统的新理论观点。, 百拇医药