老年痴呆的发病机制及治疗策略(上)(1)
老年痴呆可以分为阿尔茨海默(Alzheimer, AD)痴呆、血管性痴呆和二者并存的混合型痴呆。流行病学的调查显示，目前世界上老年痴呆的发病率男性为每年30.5/1000，妇女为每年48.2/1000(Bachman 1992)。美国85岁以上老人的发病率高达47.2%。我国老年痴呆发病率缺乏系统深入和大规模调查，据以往的统计，我国65岁以上老人的痴呆发病率在0.8%-6.3%，远低于欧洲、北美和澳大利亚报告的患病率6.6%-15.8%。最近协和医院调查了北京市一市两郊区一县、12个城市居委会和17个村委会全部5913名55岁和以上的居民，分期入户调查，实查5743名，受访率97.1%。结果否定了中国是老年期痴呆的低危地区的结论。他们发现：老年期痴呆病患病率55岁及以上者为4.6%，65岁及以上者为7.3%。AD较VD更常见，类似于西方白人。无论AD或VD，均以农村患病率高于城市，AD的平均发病年龄76岁晚于VD约10年，女性多于男性，VD则男性多于女性。AD的病程可以延续20年，早期或轻度阶段为9年，中期或中等程度为5年，晚期或严重阶段约6年。本病要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，然后是肉体上的死亡，给个人、家庭和社会带来沉重负担。本病在西方国家是导致死亡的第4位原因，仅次于心脏病、肿瘤和中风。人口老龄化及其特有的神经退行性疾病即各型痴呆症可能是仅次于战争、瘟疫、饥荒，资源能源短缺而影响社会发展和安定的重要因素。
, http://www.100md.com
一、老年痴呆的发病机制
1. AD相关基因突变和多型性 至少已发现四种基因或多型性与AD有关，即21号染色体的淀粉样蛋白前体(APP)基因；14号染色体的早老素(PS或称STM)1基因(PS-1)；1号染色体的早老素2基因(PS-2)和19号染色体的载脂蛋白E(APOE)4基因。APP、PS-1、PS-2基因与早发型家族性AD 关，早发型家族性AD病人至少有其中这一的异常。APOE基因与迟发型家族性AD有关，与散发性AD也有一定关系。PS-1和APOE4基因缺陷在散发性AD较常见。
淀粉样蛋白前体(APP)基因定位于21号染色体，是一分子量大的跨膜糖蛋白。APP的主要翻译产物有APP695，APP751，APP776，APP714和两种淀粉样变相关蛋白(APRP)：APRP563及APRP365。后者不含由外显子16和17编码的Aβ蛋白，取名APRP以示有别于含Aβ的APP。APP770，APP751，L-APP(白细胞APP)733，L-APP752的序列中含有kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制区。该分泌型蛋白酶抑制剂已被证明是Portease nexin Ii(pn-2)，其生物学意义可能是调节神经发育期降解酶的活力水平和维持器官内环境的稳定性。
, 百拇医药
以上所述皆为appMrna翻译生成的几种亚型，总称APP。更值得介绍的是APP的突变，因为，在正常情况下，淀粉变的形成需时30年。而突变类型的APP则因提供了新的切点，易切出完整的Aβ。在早发性AD的家族中已发现β-APP基因的16和17外显子有多种错义突变。其中有些突变型可能是非致病性的，但670/671(Swedesh突变，Lys-Met→Asn-Leu)，692(Flemish突变，Ala→Gly)，693(Glu→Gly)，715(家族性AD)，716(lle→Val)，717(Val→lle)和723(家族性AD)是致病性的。Condon670/671和692位突变很少见，仅出现在个别家族中。717突变已见于约20个不相关的谱系。717突变大多出现在盎格鲁-撤克森人、意大利人和日本人之中。上述突变型的β-APP中，易为β分泌酶裂解的有Lys670Asn-Mel671Leu，易为α-分泌酶裂解的有Ala692Gly和Glu693Gln，易为γ-分泌酶裂解的有突变型715，716，717和723。因此认为β-APP的突变影响β-APP的加工，例如已证明715，716，717和723突变选择性地增加了Aβ42-43的产量。而Ala692Gly的突变对β-APP加工的影响较为复杂，它可引起受损的α-分泌酶的裂解和增加Aβ具有神经毒性。Aβ42易使Aβ形成纤维丝状的、具有毒性的Aβ型态。, 百拇医药(张均田)
, http://www.100md.com
一、老年痴呆的发病机制
1. AD相关基因突变和多型性 至少已发现四种基因或多型性与AD有关，即21号染色体的淀粉样蛋白前体(APP)基因；14号染色体的早老素(PS或称STM)1基因(PS-1)；1号染色体的早老素2基因(PS-2)和19号染色体的载脂蛋白E(APOE)4基因。APP、PS-1、PS-2基因与早发型家族性AD 关，早发型家族性AD病人至少有其中这一的异常。APOE基因与迟发型家族性AD有关，与散发性AD也有一定关系。PS-1和APOE4基因缺陷在散发性AD较常见。
淀粉样蛋白前体(APP)基因定位于21号染色体，是一分子量大的跨膜糖蛋白。APP的主要翻译产物有APP695，APP751，APP776，APP714和两种淀粉样变相关蛋白(APRP)：APRP563及APRP365。后者不含由外显子16和17编码的Aβ蛋白，取名APRP以示有别于含Aβ的APP。APP770，APP751，L-APP(白细胞APP)733，L-APP752的序列中含有kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制区。该分泌型蛋白酶抑制剂已被证明是Portease nexin Ii(pn-2)，其生物学意义可能是调节神经发育期降解酶的活力水平和维持器官内环境的稳定性。
, 百拇医药
以上所述皆为appMrna翻译生成的几种亚型，总称APP。更值得介绍的是APP的突变，因为，在正常情况下，淀粉变的形成需时30年。而突变类型的APP则因提供了新的切点，易切出完整的Aβ。在早发性AD的家族中已发现β-APP基因的16和17外显子有多种错义突变。其中有些突变型可能是非致病性的，但670/671(Swedesh突变，Lys-Met→Asn-Leu)，692(Flemish突变，Ala→Gly)，693(Glu→Gly)，715(家族性AD)，716(lle→Val)，717(Val→lle)和723(家族性AD)是致病性的。Condon670/671和692位突变很少见，仅出现在个别家族中。717突变已见于约20个不相关的谱系。717突变大多出现在盎格鲁-撤克森人、意大利人和日本人之中。上述突变型的β-APP中，易为β分泌酶裂解的有Lys670Asn-Mel671Leu，易为α-分泌酶裂解的有Ala692Gly和Glu693Gln，易为γ-分泌酶裂解的有突变型715，716，717和723。因此认为β-APP的突变影响β-APP的加工，例如已证明715，716，717和723突变选择性地增加了Aβ42-43的产量。而Ala692Gly的突变对β-APP加工的影响较为复杂，它可引起受损的α-分泌酶的裂解和增加Aβ具有神经毒性。Aβ42易使Aβ形成纤维丝状的、具有毒性的Aβ型态。, 百拇医药(张均田)