老年痴呆的发病机制及治疗策略(上)(2)
Aβ引起神经毒性的主要机制是细胞内钙稳态的破坏、活性氧的产生，神经细胞对各种伤害性刺激的反应增强或放大以及神经细胞的凋亡。对后者的作用或直接作用于细胞膜或通过加强兴奋性氨基酸、氧应激、细胞内钙和自由基生成的作用而间接地引起细胞凋亡。
微管是重要的细胞骨架成分，与有丝分裂、细胞内转运等多种功能有关，微管由管蛋白(tubylin)和微管相关蛋白(tau含量最高)组成，tau蛋白一种含磷蛋白质，每克分子tau蛋白中磷酸含量为2-3克分子。AD患者的tau蛋白被异常高度磷酸化，从而使每克分子tau蛋白中的磷酸含增高到5-9克分子，除异常过度磷酸化外，还被异常糖基化和糖化。糖基化是指在特定糖基转移酶的作用下，将糖基以共价键(N-糖苷键或O-糖苷键)形式连接到蛋白质分子形成糖蛋白过程。糖化则是指蛋白质分子自身的ε-NH3与细胞内糖类物质的醛基经氧化形成Shiff’s碱，再经分子内重排而形成不溶性、抗酶且不可逆的交叉连接体AGEs的过程。异常修饰的tau蛋白丧失其促微管组装的生物学活性，并引起分子间广泛交叉连接，影响细胞信息传递和产生细胞毒性。
, 百拇医药
定位于14号染色体上的早老素-1(Presenillin-1, PS-1)是由一个由467个氨基酸残基组成的蛋白。含7个疏水跨膜区(transmembrane, TM)和6个联接TM的亲水性襻(hydrophlic loop, HL)。PSI虽有较广泛的组织分布，但无论是脑组织或外周组织，PS的含量不高，推测是由于至少两种蛋白水解机制使PS的N-末端和C-末端降解。故全长PS-1(50kD)与N-末端异型片段NIFs(约35kD)和C-末端异型片段CIFs(约18-20kD)以及β-Catenin或δ-catenin等结合成一个复合体。PS-1的突变多为点突变，已在不同人种的家庭性AD中检出了40多种突变型PS-1，其中大多数是错义突变，主要分布在高度保守跨膜区或膜的界面或TM6-TM7襻域的N-末端或C-末端疏水残基上。PS-2定位在1号染色体上，由448个氨基酸残基组成，约60%的氨基酸与PS-1的重叠，跨膜区序列更相似。在分布上与PS-1不同的是PS-2的最大表达主要存在于心肌、骨骼肌和胰腺，在家族性AD病人中已发现至少两种错义突变。
, 百拇医药
具有PS-1基因缺陷的个体均患AD。早发型家族型AD中有70%-80%是由PS-1引起的。PS-1在AD发病中的作用是：(1)PS-1突变，损伤线粒体，引起能量代谢障碍，胞内钙堆积，自由基生成增多，导致膜脂质讨氧化，通透性改变，释放凋亡因子，引起细胞凋亡；(2)PS-1和PS-2突变对多种诱因包括Staurosporine，Aβ，对血清、NGF等的敏感性增加，加速细胞凋亡；(3)β-Catenin信号转导障碍可增加神经元对Aβ诱导的凋亡的易感性，PS-1可能通过改变β-Catenin的稳定性来增加神经元的凋亡。另外，突变的PS-1与β-Catenin(一种跨膜Ca2+结合蛋白，参与Wnt信号转导途径)相结合，导致γ-分泌酶活性增强；(4)突变的PS-1不能产生必要的监护蛋白，致干扰蛋白折叠；(5)GSK-3β是一种蛋白激酶，也是一种tau蛋白激酶，使tau蛋白异常高度磷酸化，从而形成神经纤维缠结。PS-1突变导致β-Catenin稳定性下降，与β-Catenin作用的GSK-3β减少，更多的GSK-3β作用于tau，加之PS-1突变能增加PS-1与GSK-3β的结合，提高GSK-3β的活性，两者均可增加tau蛋白的磷酸化。
载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)基因定位于19号染色体，是由299个氨基酸残基组成的多肽。人类的APOE基因有三个等位基因即APOE2，APOE3，APOE4，产生三个等位即ε2，ε3，ε4。ε2在编码的112和158上为半胱氨酸，存在于10%的Caucasians中，ε3在编码112和158位分别是半胱氨酸和精氨酸，存在于75%的Caucasians中，ε4的序列是在112位上的半胱氨酸为精氨酸所取代，存在于15%的Caucasians中。
上述三种APOE变异体在对照人群和AD病人中的频率分布进行了分析，结果表明：ε4等位体在AD病人中的频率出现增加，约为40%。而ε2在AD病人中出现的频率仅有2%。, 百拇医药(张均田)
微管是重要的细胞骨架成分，与有丝分裂、细胞内转运等多种功能有关，微管由管蛋白(tubylin)和微管相关蛋白(tau含量最高)组成，tau蛋白一种含磷蛋白质，每克分子tau蛋白中磷酸含量为2-3克分子。AD患者的tau蛋白被异常高度磷酸化，从而使每克分子tau蛋白中的磷酸含增高到5-9克分子，除异常过度磷酸化外，还被异常糖基化和糖化。糖基化是指在特定糖基转移酶的作用下，将糖基以共价键(N-糖苷键或O-糖苷键)形式连接到蛋白质分子形成糖蛋白过程。糖化则是指蛋白质分子自身的ε-NH3与细胞内糖类物质的醛基经氧化形成Shiff’s碱，再经分子内重排而形成不溶性、抗酶且不可逆的交叉连接体AGEs的过程。异常修饰的tau蛋白丧失其促微管组装的生物学活性，并引起分子间广泛交叉连接，影响细胞信息传递和产生细胞毒性。
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定位于14号染色体上的早老素-1(Presenillin-1, PS-1)是由一个由467个氨基酸残基组成的蛋白。含7个疏水跨膜区(transmembrane, TM)和6个联接TM的亲水性襻(hydrophlic loop, HL)。PSI虽有较广泛的组织分布，但无论是脑组织或外周组织，PS的含量不高，推测是由于至少两种蛋白水解机制使PS的N-末端和C-末端降解。故全长PS-1(50kD)与N-末端异型片段NIFs(约35kD)和C-末端异型片段CIFs(约18-20kD)以及β-Catenin或δ-catenin等结合成一个复合体。PS-1的突变多为点突变，已在不同人种的家庭性AD中检出了40多种突变型PS-1，其中大多数是错义突变，主要分布在高度保守跨膜区或膜的界面或TM6-TM7襻域的N-末端或C-末端疏水残基上。PS-2定位在1号染色体上，由448个氨基酸残基组成，约60%的氨基酸与PS-1的重叠，跨膜区序列更相似。在分布上与PS-1不同的是PS-2的最大表达主要存在于心肌、骨骼肌和胰腺，在家族性AD病人中已发现至少两种错义突变。
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具有PS-1基因缺陷的个体均患AD。早发型家族型AD中有70%-80%是由PS-1引起的。PS-1在AD发病中的作用是：(1)PS-1突变，损伤线粒体，引起能量代谢障碍，胞内钙堆积，自由基生成增多，导致膜脂质讨氧化，通透性改变，释放凋亡因子，引起细胞凋亡；(2)PS-1和PS-2突变对多种诱因包括Staurosporine，Aβ，对血清、NGF等的敏感性增加，加速细胞凋亡；(3)β-Catenin信号转导障碍可增加神经元对Aβ诱导的凋亡的易感性，PS-1可能通过改变β-Catenin的稳定性来增加神经元的凋亡。另外，突变的PS-1与β-Catenin(一种跨膜Ca2+结合蛋白，参与Wnt信号转导途径)相结合，导致γ-分泌酶活性增强；(4)突变的PS-1不能产生必要的监护蛋白，致干扰蛋白折叠；(5)GSK-3β是一种蛋白激酶，也是一种tau蛋白激酶，使tau蛋白异常高度磷酸化，从而形成神经纤维缠结。PS-1突变导致β-Catenin稳定性下降，与β-Catenin作用的GSK-3β减少，更多的GSK-3β作用于tau，加之PS-1突变能增加PS-1与GSK-3β的结合，提高GSK-3β的活性，两者均可增加tau蛋白的磷酸化。
载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)基因定位于19号染色体，是由299个氨基酸残基组成的多肽。人类的APOE基因有三个等位基因即APOE2，APOE3，APOE4，产生三个等位即ε2，ε3，ε4。ε2在编码的112和158上为半胱氨酸，存在于10%的Caucasians中，ε3在编码112和158位分别是半胱氨酸和精氨酸，存在于75%的Caucasians中，ε4的序列是在112位上的半胱氨酸为精氨酸所取代，存在于15%的Caucasians中。
上述三种APOE变异体在对照人群和AD病人中的频率分布进行了分析，结果表明：ε4等位体在AD病人中的频率出现增加，约为40%。而ε2在AD病人中出现的频率仅有2%。, 百拇医药(张均田)