老年痴呆的发病机制及治疗策略(上)(3)
更加明显的是，ε4的出现率与AD发病的年龄有密切的关联，含ε4/ε4病人发病年龄早(平均年龄小于70岁)而含ε2/ε3病人的平均发病年龄超过90岁。
更加明显的是，ε4的出现率与AD发病的年龄有密切的关联，含ε4/ε4病人发病年龄早(平均年龄小于70岁)而ε2/ε3病人的平均发病年龄超过90岁。
APOE4在AD发病中所起的作用可归纳为以下几点：(1)APOEε4/ε2的多态型影响Aβ的产生、分布和清除。生化研究证明APOE和β-APP存在交互作用，具有一个或更多APOEε4病人比无ε4的病人出现较多的Aβ均通过与脂蛋白相关的受体得到清除，二者竞争此受体，影响了Aβ的清除；(2)APOE与神经纤维缠结及突触结及突触密度间的关系。ε3与tau和MAP2的结合多于ε4与二者的结合，说明ε2和ε3在保护和回收微管相关蛋白的作用优于ε4。ε4减少与tau的结合，使之高度磷酸化和形成双股螺旋细丝。神经细胞培养试验表明APOEε4减少神经突触的生长；(3)在APOEε4的作用下，ChAT活性下降，由磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酸乙醇胺(PE)来源的胆碱量减少，从而使乙酰胆碱合成减少。
, 百拇医药
2.神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常 细胞内钙和自由基是神经元损伤、死亡的关键因素。现趋向于认为，它们是急性和慢性神经退行性病致细胞死亡的“最后共同通路”(final common pathways)。神经细胞的死亡有两种形式即细胞凋亡有两种形式即细胞凋亡和细胞坏死，前者主要是“死亡基因”表达增加所致，后者来自不可控制的大量离子内流和细胞溶解。现已确定，死亡基因的表达增加或大量离子内流入细胞，其元凶仍然是钙稳态失调和自由基的形成过多。什么情况下出现凋亡或坏死，决定于损伤的程度和持续时间，而非损伤的性质。反过来，各种基因的、环境的因素都会影响神经元的钙稳态和自由基代谢，破坏钙稳态致胞内钙超载的因素包括兴奋性毒、能量利用减少和Aβ的作用。谷氨酸和能量供应不足导致ROS如超氧阴离子、过氧化氢和NO的大量产生。另一方面，Aβ诱导的ROS似是发生在胞内钙升高之前的主要事件，胞内钙超载和ROS的形成会造成蛋白质、脂质和DNA的损伤，最后引起细胞死亡。由Aβ引起的亚毒性水平的膜氧化能损伤受体的耦联，如AchR对GTP-结合蛋白的耦联。
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钙介导神经元毒性已得到电生理、形态学和细胞、分子生物学研究的确认。在含有神经纤维缠结的脑细胞和来源于AD的成纤维细胞内均见到钙的堆积。正是这一变化，钙依赖性突触可塑性受到损害，频率电位(FD)受损尤为严重。据认为，FD是放大生物学重要信息的关键机制，与LTP和学习、记忆的形成有密切关系。德国学者Fleickstein的研究指出，人的主动脉、冠状动脉和肠系膜动脉内钙含量随年龄增加而增加。老年人(包括老年痴呆)上述动脉内钙含量可比成年人尤其是儿童高出数十倍乃至数百倍。但是镁含量并不随年龄增加而增加，不同年龄段的镁水平大致相同。在AD发病早期，脑皮层和海马的退行性变的细胞表达高水平谷氨酸受体。该受体与钙通道耦联，受体激动后开启钙通道，钙内源增加。在大鼠和人的脑细胞培养中加入谷氨酸或钙离子载体后，细胞骨架出现类似于AD病神经纤维缠结的病理变化，包括微管的丢失，纤维丝的堆积，细胞壁的τ的堆积和τ抗原的改变，微管相关蛋白-2(MAP-2)的水解和Ubiquitin免疫反应性增加。将培养的人皮层细胞或大鼠海巴神经细胞暴露于Aβ25-35，Aβ1-38或Aβ1-40均引起静止期[Ca2+]i的缓慢但呈进行性增加，预先用Aβ处理，则[Ca2+]I对兴奋性氨基酸和膜去极化的反应更加明显。Aβ的上述两方面作用如在钙缺乏的介质内则大大减弱，说明钙内流增加是Aβ引起细胞损伤和死亡的主要原因。Calbindin和Calretinin是具有神经保护作用的钙结合蛋白。将Calbindin cDNA转染C6神经胶质瘤细胞，然后选出高表达及低表达Calbindin的细胞株，前者对钙离子载体和Aβ的毒性具有抵抗性。抗凋亡基因bcl-2 不能保护Aβ引起的细胞凋亡，而表达Calbindin的B6细胞能保护细胞免予凋亡。AD脑中葡萄糖摄取/利用减少存在于AD病的早期且出现于神经元丢失之前，糖利用率的降低使神经元的兴奋和Aβ的毒性更加敏感，而这二者都是钙介导的过程。, http://www.100md.com(张均田)
更加明显的是，ε4的出现率与AD发病的年龄有密切的关联，含ε4/ε4病人发病年龄早(平均年龄小于70岁)而ε2/ε3病人的平均发病年龄超过90岁。
APOE4在AD发病中所起的作用可归纳为以下几点：(1)APOEε4/ε2的多态型影响Aβ的产生、分布和清除。生化研究证明APOE和β-APP存在交互作用，具有一个或更多APOEε4病人比无ε4的病人出现较多的Aβ均通过与脂蛋白相关的受体得到清除，二者竞争此受体，影响了Aβ的清除；(2)APOE与神经纤维缠结及突触结及突触密度间的关系。ε3与tau和MAP2的结合多于ε4与二者的结合，说明ε2和ε3在保护和回收微管相关蛋白的作用优于ε4。ε4减少与tau的结合，使之高度磷酸化和形成双股螺旋细丝。神经细胞培养试验表明APOEε4减少神经突触的生长；(3)在APOEε4的作用下，ChAT活性下降，由磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酸乙醇胺(PE)来源的胆碱量减少，从而使乙酰胆碱合成减少。
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2.神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常 细胞内钙和自由基是神经元损伤、死亡的关键因素。现趋向于认为，它们是急性和慢性神经退行性病致细胞死亡的“最后共同通路”(final common pathways)。神经细胞的死亡有两种形式即细胞凋亡有两种形式即细胞凋亡和细胞坏死，前者主要是“死亡基因”表达增加所致，后者来自不可控制的大量离子内流和细胞溶解。现已确定，死亡基因的表达增加或大量离子内流入细胞，其元凶仍然是钙稳态失调和自由基的形成过多。什么情况下出现凋亡或坏死，决定于损伤的程度和持续时间，而非损伤的性质。反过来，各种基因的、环境的因素都会影响神经元的钙稳态和自由基代谢，破坏钙稳态致胞内钙超载的因素包括兴奋性毒、能量利用减少和Aβ的作用。谷氨酸和能量供应不足导致ROS如超氧阴离子、过氧化氢和NO的大量产生。另一方面，Aβ诱导的ROS似是发生在胞内钙升高之前的主要事件，胞内钙超载和ROS的形成会造成蛋白质、脂质和DNA的损伤，最后引起细胞死亡。由Aβ引起的亚毒性水平的膜氧化能损伤受体的耦联，如AchR对GTP-结合蛋白的耦联。
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钙介导神经元毒性已得到电生理、形态学和细胞、分子生物学研究的确认。在含有神经纤维缠结的脑细胞和来源于AD的成纤维细胞内均见到钙的堆积。正是这一变化，钙依赖性突触可塑性受到损害，频率电位(FD)受损尤为严重。据认为，FD是放大生物学重要信息的关键机制，与LTP和学习、记忆的形成有密切关系。德国学者Fleickstein的研究指出，人的主动脉、冠状动脉和肠系膜动脉内钙含量随年龄增加而增加。老年人(包括老年痴呆)上述动脉内钙含量可比成年人尤其是儿童高出数十倍乃至数百倍。但是镁含量并不随年龄增加而增加，不同年龄段的镁水平大致相同。在AD发病早期，脑皮层和海马的退行性变的细胞表达高水平谷氨酸受体。该受体与钙通道耦联，受体激动后开启钙通道，钙内源增加。在大鼠和人的脑细胞培养中加入谷氨酸或钙离子载体后，细胞骨架出现类似于AD病神经纤维缠结的病理变化，包括微管的丢失，纤维丝的堆积，细胞壁的τ的堆积和τ抗原的改变，微管相关蛋白-2(MAP-2)的水解和Ubiquitin免疫反应性增加。将培养的人皮层细胞或大鼠海巴神经细胞暴露于Aβ25-35，Aβ1-38或Aβ1-40均引起静止期[Ca2+]i的缓慢但呈进行性增加，预先用Aβ处理，则[Ca2+]I对兴奋性氨基酸和膜去极化的反应更加明显。Aβ的上述两方面作用如在钙缺乏的介质内则大大减弱，说明钙内流增加是Aβ引起细胞损伤和死亡的主要原因。Calbindin和Calretinin是具有神经保护作用的钙结合蛋白。将Calbindin cDNA转染C6神经胶质瘤细胞，然后选出高表达及低表达Calbindin的细胞株，前者对钙离子载体和Aβ的毒性具有抵抗性。抗凋亡基因bcl-2 不能保护Aβ引起的细胞凋亡，而表达Calbindin的B6细胞能保护细胞免予凋亡。AD脑中葡萄糖摄取/利用减少存在于AD病的早期且出现于神经元丢失之前，糖利用率的降低使神经元的兴奋和Aβ的毒性更加敏感，而这二者都是钙介导的过程。, http://www.100md.com(张均田)