老年痴呆的发病机制及治疗策略(上)(5)
线虫Ced-3的表达产物与哺乳类蛋白IL-Tβ转换酶(ICE)结构类似，现已发现不少于12种与ICE相关的蛋白酶。这类蛋白酶又分为ICE样，CPP32样和ICE-1样蛋白酶三个亚群。所有ICE家族成员均在其假定的活性部位存在一个保守序列即五肽(QACRG)，通过选择性切断门冬氨残基部位，降解蛋白质，故被称为Caspase(Cystein-asparate protease)。Caspase特别是CPP32(Caspase-3)是神经细胞凋亡的效应分子，是凋亡的执行者。Caspase以前体的形式存在于细胞内，传入细胞的死亡信号将这些前体转化为成熟的有活性的酶。活化后的Caspase作用于下游的各种底物如PARP，Lamin，actin，a-fordin，拓扑异构酶，β-肌动蛋白，引起细胞及其细胞核的各种形态改变。已发现一种由Caspase激活后具有DNA酶活性的蛋白-CAD(Caspaseactivated DNase)，进入细胞核发挥DNAse的活性分解染色体DNA。
4.线粒体损伤与AD 生物能量代谢包括能量的合成代谢利用代谢。它是机体维持正常生理功能所需。一旦此代谢失衡，可导致疾病的发生或疾病恶化。脑只占人体重量的2%，但却是一高耗能组织，对血流量和氧的需求占全身总量的20%和25%。无疑地，老年痴呆的发病与生物能量代谢的关系十分密切。
, 百拇医药
生物能量是以高能磷酸键的形式贮存于三磷酸腺苷(ATP)之中。ATP的合成主要依赖于线粒体(mitochondria)，线粒体数以百计的存在于细胞中，形似球状体，含有双层生物膜，内膜有大量内向的嵴，嵴的表面有排列规则的球型颗粒，这些颗粒就是ATP的合成部位。ATP的产生系通过氧化磷酸化反应和一毓电子传递链系统，包括复合酶I，II，III，IV，V的作用，最终经ATP酶合成ATP。
电子传递链系统中的各种蛋白包括线粒体DNA的转制、转录、翻译等，都是由核中DNA所编码，而由某些信息肽转运到线粒体各个特异组分之中。任何一个电子传递链的阻断，都可造成线粒体或核性DNA的突变。现已证明，AD病人脑内及血小板中有复合酶I和IV的减少。
线粒体产能的破坏与自由基的生成和释放有直接的关系。已如上述，线粒体的能量代谢过程中要消耗大量氧气，在正常情况下，约有1%-2%的氧在氧化磷酸化过程中被氧化成超氧阴离子，但可被SOD、GSH-Px和还原型谷胱甘肽、NADPH、VitE、VitC等及时清除掉，在病理情况下，尤其是脑缺血-再灌注损伤等疾病能引起线粒体形态、功能损伤，ATP生成减少，一磷酸腺苷(AMD)和次黄嘌呤生成增多，此时，即可经黄嘌呤氧化酶(XO)的酶促作用而生成超氧阴离子。在线粒体损伤过程中也可产生一氧化氮(NO)等自由基，高浓度的NO能抑制线粒体传递链系统复合酶I、III和三羟酸循环中的代谢酶的活力，引起神经元变性、坏死。
PS和Aβ以及Bax作用于线粒体膜上，将使线粒体膜电位降低或消失，致钙内流和ROS形成增多，特别是细胞色素C释放的增加，激活凋亡相关基因如Caspase-3，此起细胞凋亡。
此外，许多疾病导致的兴奋性氨基酸释放过多，作用于NMDA和AMAP受体，引起钙大量进入神经元，从而诱发神经元变性和坏死。
由上可知，线粒体中的遗传基因突变、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸释放过量、自由基(包括NO)生成过多，均能引起线粒体能量代谢障碍。越来越多的学者主张，线粒体功能障碍是老年痴呆发病的重要原因。, 百拇医药(张均田)
4.线粒体损伤与AD 生物能量代谢包括能量的合成代谢利用代谢。它是机体维持正常生理功能所需。一旦此代谢失衡，可导致疾病的发生或疾病恶化。脑只占人体重量的2%，但却是一高耗能组织，对血流量和氧的需求占全身总量的20%和25%。无疑地，老年痴呆的发病与生物能量代谢的关系十分密切。
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生物能量是以高能磷酸键的形式贮存于三磷酸腺苷(ATP)之中。ATP的合成主要依赖于线粒体(mitochondria)，线粒体数以百计的存在于细胞中，形似球状体，含有双层生物膜，内膜有大量内向的嵴，嵴的表面有排列规则的球型颗粒，这些颗粒就是ATP的合成部位。ATP的产生系通过氧化磷酸化反应和一毓电子传递链系统，包括复合酶I，II，III，IV，V的作用，最终经ATP酶合成ATP。
电子传递链系统中的各种蛋白包括线粒体DNA的转制、转录、翻译等，都是由核中DNA所编码，而由某些信息肽转运到线粒体各个特异组分之中。任何一个电子传递链的阻断，都可造成线粒体或核性DNA的突变。现已证明，AD病人脑内及血小板中有复合酶I和IV的减少。
线粒体产能的破坏与自由基的生成和释放有直接的关系。已如上述，线粒体的能量代谢过程中要消耗大量氧气，在正常情况下，约有1%-2%的氧在氧化磷酸化过程中被氧化成超氧阴离子，但可被SOD、GSH-Px和还原型谷胱甘肽、NADPH、VitE、VitC等及时清除掉，在病理情况下，尤其是脑缺血-再灌注损伤等疾病能引起线粒体形态、功能损伤，ATP生成减少，一磷酸腺苷(AMD)和次黄嘌呤生成增多，此时，即可经黄嘌呤氧化酶(XO)的酶促作用而生成超氧阴离子。在线粒体损伤过程中也可产生一氧化氮(NO)等自由基，高浓度的NO能抑制线粒体传递链系统复合酶I、III和三羟酸循环中的代谢酶的活力，引起神经元变性、坏死。
PS和Aβ以及Bax作用于线粒体膜上，将使线粒体膜电位降低或消失，致钙内流和ROS形成增多，特别是细胞色素C释放的增加，激活凋亡相关基因如Caspase-3，此起细胞凋亡。
此外，许多疾病导致的兴奋性氨基酸释放过多，作用于NMDA和AMAP受体，引起钙大量进入神经元，从而诱发神经元变性和坏死。
由上可知，线粒体中的遗传基因突变、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸释放过量、自由基(包括NO)生成过多，均能引起线粒体能量代谢障碍。越来越多的学者主张，线粒体功能障碍是老年痴呆发病的重要原因。, 百拇医药(张均田)