老年痴呆的发病机制及治疗策略(下)(1)
二、老年痴呆的治疗策略
目前治疗老年痴呆的药物种类甚多，治疗AD的研究经验指出，病往往对某特定药物的反应有显著判别。这种反应的差别与以下因素有关：AD发病的阶段、痴呆的程度(早期、中期或晚期)、脑功能损伤程度、遗传因素(散发型与家族型)和存在于个体间的药物反应。特别是要强调的是，在治疗中选择适合的生物学指标十分重要，包括结构参数如用MRI测定海马体积，功能参数如葡萄糖代谢、脑血流量。用PEI或SPECT观察神经受体缺少以及APOE基因对治疗结果的影响，其它的生物学指标包括治疗前及治疗中的EEG改变、意识功能变化、脑脊液内的tau蛋白和淀粉样肽、药代动力学参数和药物监测等。
当前治疗老年痴呆的药物主要有胆碱酯酶抑制剂、脑血管扩张剂和钙拮抗剂、防止Aβ形成和抗炎药等。本文根据老年痴呆的发病机制，提出以下几点治疗策略。
1.改善胆碱系统功能的药物 中枢碱神经系统在老年痴呆的发病中占有一定地位。已知，在老年痴呆的早期，胆碱功能缺乏的症状早于其他任何症状。AD特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱神经元。从治疗角度看，美国FDA批准上市的治疗AD的药物仅两种，即1993年批准他克林和1997年批准E-2020(donepezil)，均为胆碱酯酶抑制剂。从建立AD模型看，无论是化学的方法或手术的方法都是以损毁胆碱神经元或切断胆碱能神经通路来建立痴呆模型。
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胆碱酯酶抑制剂他克林80mg/d，连续给药三个月能改善AD脑认知功能和增加烟碱受体结合率。14例带有APOEε4和10例带有APOEε3等位基因病人经他克林治疗一年，观察到记忆改善，葡萄糖代谢降低，前脑皮层电活动α/δ比值升高。不过，也有报告认为APOE与他克林的反应间无相关性。他克林的毒性特别是对肝的严重毒性限制了它的临床应用。石杉碱甲(HuperzineA)是我国研制成功的一种可逆性胆碱酯酶抑制剂，其作用强度是毒扁豆碱的3倍。临床上用于治疗老年痴呆和单纯性记忆障碍，有确切的治疗效果，且未见明显的毒副作用。
雌激素具有胆碱神经营养和神经保护作用，能阻止切除卵巢引起的胆碱乙酰转移酶活性的降低和NGF、BDNF mRNA表达的降低，推测雌激素替代治疗(ERT)有AD危险性或改善症状的作用。此上，ERT可增强他克林对AD的治疗效果，特别是无APOE4等位基因的病人有更好的治疗作用，其可能的机制包括雌激素对APOE表达的影响、降低血脂蛋白水平作用，直接或间接的胆碱样作用。
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5-HT3具有调控脑皮层胆碱系统功能作用，5-HT3受体激动剂能抑制脑皮层乙酰胆碱的释放，而5-HT3受体阻滞剂ondansetron则增加乙酰胆碱从脑皮层突触体的释放，因而有改善记忆的作用。
黄皮酰胺是一种从黄皮叶中分得的促智化合物，黄皮酰胺促智作用强度约为脑复康的50-100倍，其主要作用机制之一是增加脑内Ach含量，提高胆碱乙酰转移酶(合成Ach的关键酶)活性和Ach从突触体的释放。
2.纠正钙稳态失调和抗氧化的药物 近年来这类药物的研究进展很快，其中，神经营养因子有关细胞因子受到青睐。
细菌性生物碱K-252a，k-252b和 staurosporine置大鼠海马神经元培养，低至pmol浓度即对缺氧、谷氨酸和Aβ引起脑细胞损伤有明显保护作用。给成年大鼠皮下或ipK-252a1-5μg，能保护海马神经元不受海人藻酸的损伤，采用Morris水迷宫试验，这一生物碱能减轻海人藻酸引起的学习记忆障碍。有报道称这种生物碱可引起多种蛋白质如神经营养因子受体、病灶的粘附激酶和MAP激酶的酪氨酸磷酸化。, http://www.100md.com(张均田)
目前治疗老年痴呆的药物种类甚多，治疗AD的研究经验指出，病往往对某特定药物的反应有显著判别。这种反应的差别与以下因素有关：AD发病的阶段、痴呆的程度(早期、中期或晚期)、脑功能损伤程度、遗传因素(散发型与家族型)和存在于个体间的药物反应。特别是要强调的是，在治疗中选择适合的生物学指标十分重要，包括结构参数如用MRI测定海马体积，功能参数如葡萄糖代谢、脑血流量。用PEI或SPECT观察神经受体缺少以及APOE基因对治疗结果的影响，其它的生物学指标包括治疗前及治疗中的EEG改变、意识功能变化、脑脊液内的tau蛋白和淀粉样肽、药代动力学参数和药物监测等。
当前治疗老年痴呆的药物主要有胆碱酯酶抑制剂、脑血管扩张剂和钙拮抗剂、防止Aβ形成和抗炎药等。本文根据老年痴呆的发病机制，提出以下几点治疗策略。
1.改善胆碱系统功能的药物 中枢碱神经系统在老年痴呆的发病中占有一定地位。已知，在老年痴呆的早期，胆碱功能缺乏的症状早于其他任何症状。AD特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱神经元。从治疗角度看，美国FDA批准上市的治疗AD的药物仅两种，即1993年批准他克林和1997年批准E-2020(donepezil)，均为胆碱酯酶抑制剂。从建立AD模型看，无论是化学的方法或手术的方法都是以损毁胆碱神经元或切断胆碱能神经通路来建立痴呆模型。
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胆碱酯酶抑制剂他克林80mg/d，连续给药三个月能改善AD脑认知功能和增加烟碱受体结合率。14例带有APOEε4和10例带有APOEε3等位基因病人经他克林治疗一年，观察到记忆改善，葡萄糖代谢降低，前脑皮层电活动α/δ比值升高。不过，也有报告认为APOE与他克林的反应间无相关性。他克林的毒性特别是对肝的严重毒性限制了它的临床应用。石杉碱甲(HuperzineA)是我国研制成功的一种可逆性胆碱酯酶抑制剂，其作用强度是毒扁豆碱的3倍。临床上用于治疗老年痴呆和单纯性记忆障碍，有确切的治疗效果，且未见明显的毒副作用。
雌激素具有胆碱神经营养和神经保护作用，能阻止切除卵巢引起的胆碱乙酰转移酶活性的降低和NGF、BDNF mRNA表达的降低，推测雌激素替代治疗(ERT)有AD危险性或改善症状的作用。此上，ERT可增强他克林对AD的治疗效果，特别是无APOE4等位基因的病人有更好的治疗作用，其可能的机制包括雌激素对APOE表达的影响、降低血脂蛋白水平作用，直接或间接的胆碱样作用。
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5-HT3具有调控脑皮层胆碱系统功能作用，5-HT3受体激动剂能抑制脑皮层乙酰胆碱的释放，而5-HT3受体阻滞剂ondansetron则增加乙酰胆碱从脑皮层突触体的释放，因而有改善记忆的作用。
黄皮酰胺是一种从黄皮叶中分得的促智化合物，黄皮酰胺促智作用强度约为脑复康的50-100倍，其主要作用机制之一是增加脑内Ach含量，提高胆碱乙酰转移酶(合成Ach的关键酶)活性和Ach从突触体的释放。
2.纠正钙稳态失调和抗氧化的药物 近年来这类药物的研究进展很快，其中，神经营养因子有关细胞因子受到青睐。
细菌性生物碱K-252a，k-252b和 staurosporine置大鼠海马神经元培养，低至pmol浓度即对缺氧、谷氨酸和Aβ引起脑细胞损伤有明显保护作用。给成年大鼠皮下或ipK-252a1-5μg，能保护海马神经元不受海人藻酸的损伤，采用Morris水迷宫试验，这一生物碱能减轻海人藻酸引起的学习记忆障碍。有报道称这种生物碱可引起多种蛋白质如神经营养因子受体、病灶的粘附激酶和MAP激酶的酪氨酸磷酸化。, http://www.100md.com(张均田)