老年痴呆的发病机制及治疗策略(下)(2)
神经酰胺(ceramide)，一种天然存在的神经鞘脂对Aβ和AFeSO4引起海马神经元毒性有保护作用，表明它能增加神经元对氧化性损伤的抗性。另一类影响肌张蛋白微丝和微管多聚化的化合物——松弛素D(cytochalasin D)能消除肌纤蛋白多聚化的化合物，也能减轻兴奋性毒性和Aβ所致的细胞毒性，体内试验能对抗惊厥引起的神经细胞损伤，推测其作用是通过ANMDA受体和电压依赖性钙通道而抑制钙内流。肌纤蛋白微丝与膜上钙通道交互作用，使通道处于开放状态，微管、多聚化也可能影响钙稳态和增加神经细胞对兴奋毒的反庆性，故能稳定微管的化合物则能减轻谷氨酸引起的胞内钙升高和神经毒性。
双氢吡啶类钙拮抗剂尼莫地平(nimodipine)对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好的效果。给小鼠和大鼠尼甘地平0.05-0.1mg/kg po，即可显著改善动和被动回避性条件反射。尼莫地平所需剂量比脑复康(piracetam)、硝苯吡啶和长春胺(脑血管扩张剂)分别小60、10-200和1000-2000倍。我国和德国几乎同时将尼莫地平试用于早老性痴呆、血管性疾呆和其他类型痴呆。结果表明该药在认知障碍、操作、情感和社会行为等方面均有明显改善作用。我们在北医选择160名大学生作为志愿者，口服尼莫地平连续数周，未观察到尼莫地平对成年健康人有提高记忆功能的作用，从反面证明痴呆病人可能存在钙稳态失调，导致神经可塑性和认知功能减低。
, 百拇医药
松果体激素(melatonin, MT)：松果体激素又名褪黑激素，具有明显的切律性和昼低夜高的分泌特点。在人类生命周期中，于出生3个月后开始分泌，幼儿期达高峰，青春发育期后随年龄增长进行性下降，45岁时分泌量仅为幼儿期的1/2，80岁时降至极低水平。近20年的研究表明，松果体激素对有机体的影响非常广泛，尤其是作为一个强大的内源性自由基清除剂，具有显著的抗衰老及防治老年相关性痴呆病的作用。松果体激素作为一个内源性自由基清除剂具有哪些特点呢。
(1)它既可从食物中摄取，又可在身体内合成。
(2)它可清除·OH，H2O2，单线氧、氧化氮(NO)、过氧化亚硝酸阴离子(ONOO-)和过氧化硝酸(ONOOH)，一分子松果体激素可清除二分子羟基自由基及H2O2，还可通过基因调节，提高抗氧酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和谷胱甘肽还原酶。
, 百拇医药
(3)由于松果体激素属自杀性抗氧化剂，不参与氧化-还原循环，形成稳定的代谢产物即环状3-羟基-MT，仍有抗氧化活性，甚至强于母体化合物。
(4)松果体激素能够有效地抵御大多数自由基生成剂(氰化钾、铬、脂多糖、阿司匹林、消炎痛、百草枯、蛙皮缩胆囊素、α蔡异氰酰酸盐、乙醇、四氧嘧啶)和自由基生成过程(缺血-再灌、，过度运动等)以及大剂量化学致癌物黄樟醚和电离辐射造成大鼠DNA破坏及基因损伤等，松果体激素清除羟基自由基的能力谷胱甘肽的4倍，甘露醇的10倍，VitE的2倍。
(5)松果体激素具有脂溶性和水溶性，透过性强，易透过血脑屏障和分布在细胞、细胞浆和细胞核，其他自由基清除剂如VitE及VitC则不能分布在细胞所有部位，使其作用受到限制。
松果体激素(MT)已在临床用于治疗AD，例数几例或几十例，例数尚少。临床研究发现，AD病人脑脊液中有明显的MT缺失，MT补充治疗可改善AD病人的睡眠，延缓认知功能恶化，提高病人生命质量。
Halliwell和Aruoma等详述了抗氧化剂应用于中枢神经系统疾病的指导性意见，特别对以下几个问题应予认真考虑和回答：(1)明确抗氧剂的作用部位，它究竟系作用于脂质抑或DNA和/或蛋白质以及亚细胞结构；(2)抗氧剂可否通过血脑屏障；(3)药物使用浓度可否在体内到达作用靶点并起到保护作用；(4)如果药物是通过清除自由基发挥作用，那么其最后的抗氧物-自由基产物不会损害机体或者在疾病过程是否可能把抗愧疚剂转变前氧化剂；(5)抗氧剂对正常神经元及神经系统以外器官有无作用。, 百拇医药(张均田)
双氢吡啶类钙拮抗剂尼莫地平(nimodipine)对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好的效果。给小鼠和大鼠尼甘地平0.05-0.1mg/kg po，即可显著改善动和被动回避性条件反射。尼莫地平所需剂量比脑复康(piracetam)、硝苯吡啶和长春胺(脑血管扩张剂)分别小60、10-200和1000-2000倍。我国和德国几乎同时将尼莫地平试用于早老性痴呆、血管性疾呆和其他类型痴呆。结果表明该药在认知障碍、操作、情感和社会行为等方面均有明显改善作用。我们在北医选择160名大学生作为志愿者，口服尼莫地平连续数周，未观察到尼莫地平对成年健康人有提高记忆功能的作用，从反面证明痴呆病人可能存在钙稳态失调，导致神经可塑性和认知功能减低。
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松果体激素(melatonin, MT)：松果体激素又名褪黑激素，具有明显的切律性和昼低夜高的分泌特点。在人类生命周期中，于出生3个月后开始分泌，幼儿期达高峰，青春发育期后随年龄增长进行性下降，45岁时分泌量仅为幼儿期的1/2，80岁时降至极低水平。近20年的研究表明，松果体激素对有机体的影响非常广泛，尤其是作为一个强大的内源性自由基清除剂，具有显著的抗衰老及防治老年相关性痴呆病的作用。松果体激素作为一个内源性自由基清除剂具有哪些特点呢。
(1)它既可从食物中摄取，又可在身体内合成。
(2)它可清除·OH，H2O2，单线氧、氧化氮(NO)、过氧化亚硝酸阴离子(ONOO-)和过氧化硝酸(ONOOH)，一分子松果体激素可清除二分子羟基自由基及H2O2，还可通过基因调节，提高抗氧酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和谷胱甘肽还原酶。
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(3)由于松果体激素属自杀性抗氧化剂，不参与氧化-还原循环，形成稳定的代谢产物即环状3-羟基-MT，仍有抗氧化活性，甚至强于母体化合物。
(4)松果体激素能够有效地抵御大多数自由基生成剂(氰化钾、铬、脂多糖、阿司匹林、消炎痛、百草枯、蛙皮缩胆囊素、α蔡异氰酰酸盐、乙醇、四氧嘧啶)和自由基生成过程(缺血-再灌、，过度运动等)以及大剂量化学致癌物黄樟醚和电离辐射造成大鼠DNA破坏及基因损伤等，松果体激素清除羟基自由基的能力谷胱甘肽的4倍，甘露醇的10倍，VitE的2倍。
(5)松果体激素具有脂溶性和水溶性，透过性强，易透过血脑屏障和分布在细胞、细胞浆和细胞核，其他自由基清除剂如VitE及VitC则不能分布在细胞所有部位，使其作用受到限制。
松果体激素(MT)已在临床用于治疗AD，例数几例或几十例，例数尚少。临床研究发现，AD病人脑脊液中有明显的MT缺失，MT补充治疗可改善AD病人的睡眠，延缓认知功能恶化，提高病人生命质量。
Halliwell和Aruoma等详述了抗氧化剂应用于中枢神经系统疾病的指导性意见，特别对以下几个问题应予认真考虑和回答：(1)明确抗氧剂的作用部位，它究竟系作用于脂质抑或DNA和/或蛋白质以及亚细胞结构；(2)抗氧剂可否通过血脑屏障；(3)药物使用浓度可否在体内到达作用靶点并起到保护作用；(4)如果药物是通过清除自由基发挥作用，那么其最后的抗氧物-自由基产物不会损害机体或者在疾病过程是否可能把抗愧疚剂转变前氧化剂；(5)抗氧剂对正常神经元及神经系统以外器官有无作用。, 百拇医药(张均田)