老年痴呆的发病机制及治疗策略(下)(3)
3.干扰Aβ形成和沉积的药物 AD老年斑的核心成分是Aβ，它是由APP在加工修饰过程中经不同的剪切方式形成的39-43个氨基酸残基所组成，它被认为是AD发病的主要原因之一，根据有以下几点：(1)Aβ沉积也见于21号染色体为三倍体的Down’s综合征患者，且其表达量是正常水平的5倍。(2)迟发型AD的一个主要基因APOE4的等位体ε4与脑内Aβ沉积的增加相一致。(3)在早发型AD病人中最常见S182基因的缺乏，AD病人缺乏这种基因的细胞含有异常高的Aβ。(4)至少已发现APP基因有六种点突变。突变型的APP可出现新的切点，易为β分泌酶降解，并在γ分泌酶的配合下产生完整的Aβ，其Aβ分泌量可高于正常4-6倍。(5)Aβ不仅是老年斑的主要成分，也出现于神经纤维缠结晨，图1是根据Aβ的病理机制提出的治疗策略。
Aβ的前体APP含量减少，Aβ的生成也随之减少，为减少APP的生成，可用抗体封闭或反义技术——反义DNA、反义RNA、反义寡核苷酸来抑制与其互补的特异基因或其mRNA。
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分泌酶中α-分泌酶酶切位点位于Aβ第16位赖氨酸和17位亮氨酸之间，该位点的肽键发生水解能阻止Aβ的形成，而β、γ-分泌酶酶解位点分别Met671-Asp672和39-43区段某一肽键上，故可产生Aβ。选择性地升高α-分泌酶或抑制β、γ-分泌酶的活性都能阻止Aβ的生成。
由于APP的裂解主要发生在内吞小体-溶酶体系经内进行，找到合适的溶酶体抑制剂将有助于防止Aβ的生成。
由于APP的裂解主要发生在内吞小体-溶酶体系统内进行，找到合适的溶酶体抑制剂将有助于防止Aβ的生成。
Aβ由可溶性变成可溶性直至聚集、沉积大致可分为三个过程：(1)核化阶段。(2)扩布聚集阶段。(3)老年斑。自由基和过氧化损伤参与了Aβ的核化和聚集过程、糖基化可使蛋白发生交联，增加对蛋白酶的抗性，降低其可溶性，因此，抗氧化、清除自由基、抗糖化可以减少Aβ的聚集、沉积。研究还证明，补体和激活的小胶质细胞也是老年斑的恒定成分，提示老年斑过程炎症参与，故抗炎药的应用也是治疗AD的种策略。
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Aβ免疫接种；
Aβ在AD的神经病理改变中起中心作用，它是AD的特征病变之一—老年斑的主要成分，产生多方面神经毒性。
用人工合成的Aβ1-42免疫接种，观察对青年的，尚无明显AD样病变PDAPP鼠(转基因鼠)以及对老年已有明显AD样病变改变的PDAPP鼠的作用。结果表明，用Aβ1-42免疫接种大大减轻了PDAPP鼠的AD样病理改变，在青年鼠淀粉样斑块产生前接种基本上阻断了斑块的生成，老年鼠斑块已产生后的接种则可明显延迟已有病变的发展，并促进其消失。
结论：Aβ1-42免疫接种可产生抗Aβ1-42抗体，引起单核/小胶质细胞激活，从而清除了Aβ1-42。因此，免疫疗法可望成为AD的一种新的治疗方法。
Aβ免疫接种在美国已进入临床试用。
4.神经营养因子 神经营养因子是在存在于哺乳动物体内的一种天然物质，具有促进神经元生长、分化、存活和修复损伤的作用；是突触可塑性的介导剂、修饰剂；已如前述，它还是纠正钙稳态失调、增强中枢胆碱系统功能的药物，已成为当前治疗神经退行性疾病包括老年痴呆的重要途径。已知，神经营养因子包括：成纤维细胞生长因子(bEGF)、神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胰岛素生长因子-1(IGF-1)、转化生长因子-β(TGFβ)和NT-3、NT-4/5、NT-6等。值得指出的是，即使来自同一家族的神经营养因子如NGF，BDNF和NT-3等，各有其特异的作用靶点(神经元)，因不同类型的神经元存在不同类型的trk受体，其信号传导途径也有所不同。
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神经营养因子是一类亲水性的大分子，不能透过血脑屏障，这是影响神经营养因子发挥疗效的一个主要问题，但似可采取以下一些治疗策略来克服这一困难。
策略之一：通过与载体结合的前药和改进给药途径如采用程序性泵、微囊包裹的多聚体药物埋植导入中枢神经系统或把神经营养因子基因转移到中枢神经元。
策略这二：利用小分子药物促进体内神经营养因子的合成、释放和表达。研究证明，存在于神经元内的神经营养因子的表达是由这类特异性神经元的活动改变引起的。如类固醇和β-肾上腺素受体激动剂能调节神经营养因子的合成与释放。它对NGF的向上调节足以激动trk信号传导通路，因而对基底前脑胆碱神经元发挥神经营养作用。
策略之三：利用小分子介导经营养因子信号传导或模拟营养因子作用，特别是合成神经营养因子受体激动剂，使之兼有两种或多种神经营养因子的作用。此即所谓“下游”策略。
作者实验室研究证明，慢性应激、切除卵巢或注射Aβ(25-35)均可引起脑内神经营养因子表达下降，人参总皂甙或GRb1、GRg1等能使BDNF、NT-3的表达上调。, http://www.100md.com(张均田)
Aβ的前体APP含量减少，Aβ的生成也随之减少，为减少APP的生成，可用抗体封闭或反义技术——反义DNA、反义RNA、反义寡核苷酸来抑制与其互补的特异基因或其mRNA。
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分泌酶中α-分泌酶酶切位点位于Aβ第16位赖氨酸和17位亮氨酸之间，该位点的肽键发生水解能阻止Aβ的形成，而β、γ-分泌酶酶解位点分别Met671-Asp672和39-43区段某一肽键上，故可产生Aβ。选择性地升高α-分泌酶或抑制β、γ-分泌酶的活性都能阻止Aβ的生成。
由于APP的裂解主要发生在内吞小体-溶酶体系经内进行，找到合适的溶酶体抑制剂将有助于防止Aβ的生成。
由于APP的裂解主要发生在内吞小体-溶酶体系统内进行，找到合适的溶酶体抑制剂将有助于防止Aβ的生成。
Aβ由可溶性变成可溶性直至聚集、沉积大致可分为三个过程：(1)核化阶段。(2)扩布聚集阶段。(3)老年斑。自由基和过氧化损伤参与了Aβ的核化和聚集过程、糖基化可使蛋白发生交联，增加对蛋白酶的抗性，降低其可溶性，因此，抗氧化、清除自由基、抗糖化可以减少Aβ的聚集、沉积。研究还证明，补体和激活的小胶质细胞也是老年斑的恒定成分，提示老年斑过程炎症参与，故抗炎药的应用也是治疗AD的种策略。
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Aβ在AD的神经病理改变中起中心作用，它是AD的特征病变之一—老年斑的主要成分，产生多方面神经毒性。
用人工合成的Aβ1-42免疫接种，观察对青年的，尚无明显AD样病变PDAPP鼠(转基因鼠)以及对老年已有明显AD样病变改变的PDAPP鼠的作用。结果表明，用Aβ1-42免疫接种大大减轻了PDAPP鼠的AD样病理改变，在青年鼠淀粉样斑块产生前接种基本上阻断了斑块的生成，老年鼠斑块已产生后的接种则可明显延迟已有病变的发展，并促进其消失。
结论：Aβ1-42免疫接种可产生抗Aβ1-42抗体，引起单核/小胶质细胞激活，从而清除了Aβ1-42。因此，免疫疗法可望成为AD的一种新的治疗方法。
Aβ免疫接种在美国已进入临床试用。
4.神经营养因子 神经营养因子是在存在于哺乳动物体内的一种天然物质，具有促进神经元生长、分化、存活和修复损伤的作用；是突触可塑性的介导剂、修饰剂；已如前述，它还是纠正钙稳态失调、增强中枢胆碱系统功能的药物，已成为当前治疗神经退行性疾病包括老年痴呆的重要途径。已知，神经营养因子包括：成纤维细胞生长因子(bEGF)、神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胰岛素生长因子-1(IGF-1)、转化生长因子-β(TGFβ)和NT-3、NT-4/5、NT-6等。值得指出的是，即使来自同一家族的神经营养因子如NGF，BDNF和NT-3等，各有其特异的作用靶点(神经元)，因不同类型的神经元存在不同类型的trk受体，其信号传导途径也有所不同。
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神经营养因子是一类亲水性的大分子，不能透过血脑屏障，这是影响神经营养因子发挥疗效的一个主要问题，但似可采取以下一些治疗策略来克服这一困难。
策略之一：通过与载体结合的前药和改进给药途径如采用程序性泵、微囊包裹的多聚体药物埋植导入中枢神经系统或把神经营养因子基因转移到中枢神经元。
策略这二：利用小分子药物促进体内神经营养因子的合成、释放和表达。研究证明，存在于神经元内的神经营养因子的表达是由这类特异性神经元的活动改变引起的。如类固醇和β-肾上腺素受体激动剂能调节神经营养因子的合成与释放。它对NGF的向上调节足以激动trk信号传导通路，因而对基底前脑胆碱神经元发挥神经营养作用。
策略之三：利用小分子介导经营养因子信号传导或模拟营养因子作用，特别是合成神经营养因子受体激动剂，使之兼有两种或多种神经营养因子的作用。此即所谓“下游”策略。
作者实验室研究证明，慢性应激、切除卵巢或注射Aβ(25-35)均可引起脑内神经营养因子表达下降，人参总皂甙或GRb1、GRg1等能使BDNF、NT-3的表达上调。, http://www.100md.com(张均田)