老年痴呆的发病机制及治疗策略(下)(4)
5.抗神经细胞凋亡剂 神经退行性疾病如老年痴呆之所以出现大量神经元丢失，主要是由于接受内外环境的凋亡信号后，通过凋亡相关基因的表达而诱发细胞凋亡。故凡能除去凋亡激活信号或调节相关基因(抑制促凋亡基因或增加抗凋亡基因表达或二者兼而有之)的物质，都可能具有抗细胞凋亡作用。上述纠正钙稳态失调，抑制兴奋性氨基酸过度释放、清除自由基、保护线粒体功能免予损伤、改善能量代谢、抑制Aβ、PS-1的生以及神经营养因子、ICE抑制剂、CDK抑制剂等均有抗神经细胞凋亡的作用。其作用机制或是移去细胞凋亡信号或是阻止细胞凋亡的启动功在细胞凋亡的启动后能抑制其级联反应。鉴于老年痴呆病程长、病因多、发病机制复杂，神经细胞凋亡只是其中重要的病理改变之一。显然，一个药物既有抗神经细胞凋亡作用，又对其他病理改变或神经精神症状有改善作用，则更具有潜在的治疗价值。
研究表明，天然产物是天然抗神经细胞凋亡剂的重要来源。它们具有与化学合成药不同的一些特点，如作用机制的多靶点和低毒性。作者实验室发现，黄皮酰胺对撤血清、低钾条件的脑细胞凋亡有明显抑制作用，其主要的作用机制是加强胆碱系统功能对凋亡相关基因的调控。前者表现在乙酰胆碱合成的增加和对胆碱神经元的营养作用；后者表现在促进Bcl-2基因的表达和抑制c-myc及P53基因的表达。研究表明，Bax导致的线粒体膜通透性改变是凋亡的启动因素，我们在Bax高表达的PC12细胞株已观察到，黄皮酰胺能提高线粒体膜电位和抑制6-OHDA引起的细胞凋亡。人参皂甙Rg1通过抑制胸内钙超载和谷氨酸的释放以及通过抑制NOS而减少NO的产生等机制，可逆转撤血清引起的脑皮层细胞的凋亡。人参皂甙Rb1对低糖、谷氨酸、糖皮层激素以及糖皮质激素与低糖或与谷氨酸合用所致的皮层细胞凋亡有显著抑制作用。来自中草药的一些天然抗氧剂如丹酚等也有较强的抗神经细胞凋亡作用。黄皮酰胺、人参皂甙Rg1、Rb1和丹酚酸还分别具有改善学习、记忆和增加脑血流量及改善能量代谢的作用。
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6.干细胞治疗 干细胞是一种未分化细胞，具有自我复制和分化成多种功能细胞的能力。根据分化潜能的大小，可分为三种：一是全能干细胞(totipotent stem cell)，即受精卵。精子比一颗头针还要小我，卵子比米粒小得多(直径长为0.1mm)，里边根本没有人体的踪影。二者结合成受精卵后，置于母亲的子宫里，经十月怀胎即可诞生一个新的生命。二是胚胎干细胞(pluripotent stem cell， embryonic stem cell)，它可生成除胚盘外的所有机体组织细胞。三是多能干细胞(multipotent cell)，它局限于器官的某些特定部位，如神经干细胞，血液干细胞等，它们能分化为所在组织的细胞。
神经干细胞不仅存在于胚胎神经系统，也存在于成年脑的某些部位，如海马、纹状体、视下核等处。现在，无论是胚胎神经干细胞或成体神经干细胞，都已成功分离，可在体外培养传代，再接种到脑内仍可存活和扩增。神经干细胞具有分化成神经细胞、星形胶细胞和少突胶质细胞的潜能，现已能利用某些生长因子或细胞因子使其定向分化成所需的功能细胞，如产生多巴胺或乙酰胆碱的神经细胞。神经干细胞虽能在体外培养、传代，但有一定限数，有些研究者将外源性癌基因导入神经干细胞中，建立了永生性的神经干细胞系，它的细胞周期不断循环往复，限止干细胞的分化，Woodbury等证实，大鼠及人的骨髓间质干细胞经体外培养传代后，在特定条件下可分化为神经元，这种特殊的现象称为多能干细胞的横向分化(transdifferentiation)。
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采用神经干细胞治疗老年痴呆有以下几种途径或思路：
(1)从流产的人脑胚分离神经干细胞，经体外扩增后，接种到脑内使之继续复制、扩增。
(2)将来自人脑的神经干细胞进行培养，加入生长因子、细胞因子、维甲酸类化合物或促生长的天然成分定向分化为所需功能细胞以治疗神经退行性疾病。
(3)癌基因或长寿基因转染形成的永生性神经干细胞可为老年痴呆的基因治疗提供一个性能优越的载体。
(4)成体脑内不少部位存在神经干细胞，但处于静止状态，不进行扩增。可通过载体把某些生长因子带入中枢，诱发和促进内源性神经干细胞的增殖和分化。, http://www.100md.com(张均田)
研究表明，天然产物是天然抗神经细胞凋亡剂的重要来源。它们具有与化学合成药不同的一些特点，如作用机制的多靶点和低毒性。作者实验室发现，黄皮酰胺对撤血清、低钾条件的脑细胞凋亡有明显抑制作用，其主要的作用机制是加强胆碱系统功能对凋亡相关基因的调控。前者表现在乙酰胆碱合成的增加和对胆碱神经元的营养作用；后者表现在促进Bcl-2基因的表达和抑制c-myc及P53基因的表达。研究表明，Bax导致的线粒体膜通透性改变是凋亡的启动因素，我们在Bax高表达的PC12细胞株已观察到，黄皮酰胺能提高线粒体膜电位和抑制6-OHDA引起的细胞凋亡。人参皂甙Rg1通过抑制胸内钙超载和谷氨酸的释放以及通过抑制NOS而减少NO的产生等机制，可逆转撤血清引起的脑皮层细胞的凋亡。人参皂甙Rb1对低糖、谷氨酸、糖皮层激素以及糖皮质激素与低糖或与谷氨酸合用所致的皮层细胞凋亡有显著抑制作用。来自中草药的一些天然抗氧剂如丹酚等也有较强的抗神经细胞凋亡作用。黄皮酰胺、人参皂甙Rg1、Rb1和丹酚酸还分别具有改善学习、记忆和增加脑血流量及改善能量代谢的作用。
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6.干细胞治疗 干细胞是一种未分化细胞，具有自我复制和分化成多种功能细胞的能力。根据分化潜能的大小，可分为三种：一是全能干细胞(totipotent stem cell)，即受精卵。精子比一颗头针还要小我，卵子比米粒小得多(直径长为0.1mm)，里边根本没有人体的踪影。二者结合成受精卵后，置于母亲的子宫里，经十月怀胎即可诞生一个新的生命。二是胚胎干细胞(pluripotent stem cell， embryonic stem cell)，它可生成除胚盘外的所有机体组织细胞。三是多能干细胞(multipotent cell)，它局限于器官的某些特定部位，如神经干细胞，血液干细胞等，它们能分化为所在组织的细胞。
神经干细胞不仅存在于胚胎神经系统，也存在于成年脑的某些部位，如海马、纹状体、视下核等处。现在，无论是胚胎神经干细胞或成体神经干细胞，都已成功分离，可在体外培养传代，再接种到脑内仍可存活和扩增。神经干细胞具有分化成神经细胞、星形胶细胞和少突胶质细胞的潜能，现已能利用某些生长因子或细胞因子使其定向分化成所需的功能细胞，如产生多巴胺或乙酰胆碱的神经细胞。神经干细胞虽能在体外培养、传代，但有一定限数，有些研究者将外源性癌基因导入神经干细胞中，建立了永生性的神经干细胞系，它的细胞周期不断循环往复，限止干细胞的分化，Woodbury等证实，大鼠及人的骨髓间质干细胞经体外培养传代后，在特定条件下可分化为神经元，这种特殊的现象称为多能干细胞的横向分化(transdifferentiation)。
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采用神经干细胞治疗老年痴呆有以下几种途径或思路：
(1)从流产的人脑胚分离神经干细胞，经体外扩增后，接种到脑内使之继续复制、扩增。
(2)将来自人脑的神经干细胞进行培养，加入生长因子、细胞因子、维甲酸类化合物或促生长的天然成分定向分化为所需功能细胞以治疗神经退行性疾病。
(3)癌基因或长寿基因转染形成的永生性神经干细胞可为老年痴呆的基因治疗提供一个性能优越的载体。
(4)成体脑内不少部位存在神经干细胞，但处于静止状态，不进行扩增。可通过载体把某些生长因子带入中枢，诱发和促进内源性神经干细胞的增殖和分化。, http://www.100md.com(张均田)