睡眠及催眠药的研制(上)(1)
一、慢波睡眠(SWS)的药理学研究
1.增加慢波睡眠药物开发构想 睡眠是一种最基本的生理行为，也是保障身心健康的最重要条件，睡眠障碍是常见的疾病和多种疾病伴随症状。睡眠有三种主要组成：浅睡眠、深睡眠又叫慢性睡眠(Slow wave sleep, SWS)和快眼动睡眠(Rapid eye movement sleep, REM sleep)。研究有关文献发现下述重要现象：REM睡眠在脑发育成熟后在睡眠中所占比例比较固定(20%左右)，具有不可压缩性，人为减少后(催眠药或剥夺睡眠)会引起强烈“反跳”，其功能与大脑白天获得信息的处理、学习记忆、躯体休息性功能发育有关。SWS是大脑皮层睡眠(高幅慢波)，期间生长激素分泌达最高峰；正常短睡眠者(4-5小时)和普通人(8小时)最大区别在于前者SWS所占比例明显增加(前者40%后者20%左右)；如果剥夺正常青年人三天睡眠，恢复自由睡眠后的第一夜主要是SWS“反跳”，第二夜则主要是REM睡眠“反跳”，浅睡眠总量增加并不明显；某些重症神经精神疾病如早老性痴呆、重症焦虑和抑郁症，SWS明显减少甚至完全消失。浅睡眠的重要性则远不及SWS和REM睡眠。
, 百拇医药
镇静催眠药和抗焦虑药是应用最多的药物，作用特点在于使失眠者入睡快，浅睡眠时间明显延长，中间不易醒，但都(95%以上)程度不同地缩短了SWS和REM睡眠。据此，作者于1991年率先提出“催眠药物开发新构想”，即主张开发选择性增加SWS，同时能够保证REM睡眠正常比例的药物，因为这种催眠药物可以更有效地改善睡眠，并且有可能辅助治疗焦虑症、抑郁症和老年痴呆。此构想发表在1992年的生理科学进展。
2.近十年来SWS研究进展 自提出“催眠药开发新构想”后，十分关注SWS研究动态。首先有两个药物，丁螺环酮(Buspirone)(5-HT1A受体部分激动剂)和利坦色林(Ritanserin)(选择性5-HT2受体拮抗剂)，可以增加SWS，临床上用来治疗抑郁症和焦虑症。Sherin联合应用逆向示踪剂霍乱毒素B和Fos免疫组化技术，证明腹外侧视前区(VLPO)对结节乳头核(TMN)通过GABA能神经起抑制作用，而TMN参与上行觉醒系统。Scammell等在基底前脑吻端的蛛网膜下腔内灌注前列腺素D2(PGD2)后，SWS睡眠明显增加，同时VLPO有强烈Fos表达。那么，从pGD2激动软脑膜上的受体到VLPO神经元活动增强之间信号传导是怎样的呢？Satoh等以选择性腺苷A2受体激动剂CGS21680，和拮抗剂KF17837为工具研究证实，PGD2受体激动后通过诱导软脑膜细胞分泌腺苷来激动邻近的VLPO神经元，抑制TMN觉醒系统，诱发和促进SWS。睡眠与夜间激素分泌之间存在明显相关性，睡眠早期SWS占优势，此时下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)分泌活动显著低下，生长激素分泌最活跃；睡眠后期则REM睡眠占优势此时HPA轴分泌最活跃，生长激素分泌低下。研究证明生长激素(GHRH)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)之间的平衡在睡眠调节中发挥着重要作用，给予GHRH增加SWS，给予CRF则减少SWS。直接影响睡眠的激素是褪黑激素(Melatonin)，正常情况下它主要调节睡眠时相，在失眠状态下外源性给予Melatonin可起催眠作用。值得注意的是肾上腺素受体阻断剂明显减少Melatonin的分泌(松果体受交感神经支配，突触后膜为β受体)，造成入睡困难、REM睡眠和SWS减少和觉醒次数增加，给予Melatonin可使之恢复到正常水平。细胞因子中除早已证明的TNF外，IL-1促进SWS效应倍受重视，而且与pGs有关，在pGD2敏感的基底前脑吻端的蛛网膜下腔灌流IL-1使SWS增加，环氧酶抑制剂双氯芬酸(Diclofenac)可以阻断这种效应。
3.为实现“构想”所进行的研究工作
(1)建立睡眠成分自动分析系统：此前，国内研究药物的镇静催眠作用，主要采用的实验方法是观察给药后动物(大鼠或小鼠)自主活动是否减少，能否增强戊巴比妥钠在动物的麻醉作用。少见药物对于睡眠成分影响的研究报道。究其原因是国内缺乏睡眠成分自动分析系统(Autoanalysis sleeping stages system,ASS)。要想实现“构想”，当务之急是建立此类系统。, 百拇医药(库宝善)
1.增加慢波睡眠药物开发构想 睡眠是一种最基本的生理行为，也是保障身心健康的最重要条件，睡眠障碍是常见的疾病和多种疾病伴随症状。睡眠有三种主要组成：浅睡眠、深睡眠又叫慢性睡眠(Slow wave sleep, SWS)和快眼动睡眠(Rapid eye movement sleep, REM sleep)。研究有关文献发现下述重要现象：REM睡眠在脑发育成熟后在睡眠中所占比例比较固定(20%左右)，具有不可压缩性，人为减少后(催眠药或剥夺睡眠)会引起强烈“反跳”，其功能与大脑白天获得信息的处理、学习记忆、躯体休息性功能发育有关。SWS是大脑皮层睡眠(高幅慢波)，期间生长激素分泌达最高峰；正常短睡眠者(4-5小时)和普通人(8小时)最大区别在于前者SWS所占比例明显增加(前者40%后者20%左右)；如果剥夺正常青年人三天睡眠，恢复自由睡眠后的第一夜主要是SWS“反跳”，第二夜则主要是REM睡眠“反跳”，浅睡眠总量增加并不明显；某些重症神经精神疾病如早老性痴呆、重症焦虑和抑郁症，SWS明显减少甚至完全消失。浅睡眠的重要性则远不及SWS和REM睡眠。
, 百拇医药
镇静催眠药和抗焦虑药是应用最多的药物，作用特点在于使失眠者入睡快，浅睡眠时间明显延长，中间不易醒，但都(95%以上)程度不同地缩短了SWS和REM睡眠。据此，作者于1991年率先提出“催眠药物开发新构想”，即主张开发选择性增加SWS，同时能够保证REM睡眠正常比例的药物，因为这种催眠药物可以更有效地改善睡眠，并且有可能辅助治疗焦虑症、抑郁症和老年痴呆。此构想发表在1992年的生理科学进展。
2.近十年来SWS研究进展 自提出“催眠药开发新构想”后，十分关注SWS研究动态。首先有两个药物，丁螺环酮(Buspirone)(5-HT1A受体部分激动剂)和利坦色林(Ritanserin)(选择性5-HT2受体拮抗剂)，可以增加SWS，临床上用来治疗抑郁症和焦虑症。Sherin联合应用逆向示踪剂霍乱毒素B和Fos免疫组化技术，证明腹外侧视前区(VLPO)对结节乳头核(TMN)通过GABA能神经起抑制作用，而TMN参与上行觉醒系统。Scammell等在基底前脑吻端的蛛网膜下腔内灌注前列腺素D2(PGD2)后，SWS睡眠明显增加，同时VLPO有强烈Fos表达。那么，从pGD2激动软脑膜上的受体到VLPO神经元活动增强之间信号传导是怎样的呢？Satoh等以选择性腺苷A2受体激动剂CGS21680，和拮抗剂KF17837为工具研究证实，PGD2受体激动后通过诱导软脑膜细胞分泌腺苷来激动邻近的VLPO神经元，抑制TMN觉醒系统，诱发和促进SWS。睡眠与夜间激素分泌之间存在明显相关性，睡眠早期SWS占优势，此时下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)分泌活动显著低下，生长激素分泌最活跃；睡眠后期则REM睡眠占优势此时HPA轴分泌最活跃，生长激素分泌低下。研究证明生长激素(GHRH)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)之间的平衡在睡眠调节中发挥着重要作用，给予GHRH增加SWS，给予CRF则减少SWS。直接影响睡眠的激素是褪黑激素(Melatonin)，正常情况下它主要调节睡眠时相，在失眠状态下外源性给予Melatonin可起催眠作用。值得注意的是肾上腺素受体阻断剂明显减少Melatonin的分泌(松果体受交感神经支配，突触后膜为β受体)，造成入睡困难、REM睡眠和SWS减少和觉醒次数增加，给予Melatonin可使之恢复到正常水平。细胞因子中除早已证明的TNF外，IL-1促进SWS效应倍受重视，而且与pGs有关，在pGD2敏感的基底前脑吻端的蛛网膜下腔灌流IL-1使SWS增加，环氧酶抑制剂双氯芬酸(Diclofenac)可以阻断这种效应。
3.为实现“构想”所进行的研究工作
(1)建立睡眠成分自动分析系统：此前，国内研究药物的镇静催眠作用，主要采用的实验方法是观察给药后动物(大鼠或小鼠)自主活动是否减少，能否增强戊巴比妥钠在动物的麻醉作用。少见药物对于睡眠成分影响的研究报道。究其原因是国内缺乏睡眠成分自动分析系统(Autoanalysis sleeping stages system,ASS)。要想实现“构想”，当务之急是建立此类系统。, 百拇医药(库宝善)