睡眠及催眠药的研制(下)(2)
褪黑素(Melatonin)是松果体分泌的信号激素，在调节动物的昼夜节律和季节节律以及睡眠-觉醒节律方面重要的作用。正常情况下体温与睡眠按同步节律变化，睡眠期间体温下降，觉醒后体温回升，活动状态时达最高值。正常状态下人体日间Melatonin水平低于检测限，日间应用Melatonin可使体温降低0.3-0.4oC。夜间给予明亮光线中以抑制Melatonin的产生，使体温升高，继而给予外源性Melatonin，可逆转体温的变化。夜间抑制Melatonin分泌量的光强度，可致夜间睡眠量减少。给予外源性Melatonin对动物和人均具有快速催眠作用。以上提示内源性Melatonin可能通过降低体温参与正常睡眠的维持。Van Den Heuvel等发现夜间(19:00)给予β肾上腺素受体阻断剂阿替洛尔，使青年受试者尿中Melatonin代谢产物6s-aMT显著减少，体温升高，总的觉醒时间延长，入睡困难，睡眠之间觉醒次数增加，REMS和SWS均缩短，给予Melatonin能逆转之，并能恢复至对照水平。阿替洛尔引起的青年受试者睡眠结构和质量的变化非常类似于老年人的睡眠障碍。早在1986年已证实年龄有关的Melatonin量的下降，与夜间体温偏高之间存在相关性。Melatonin的年龄相关性下降可能是老年人睡眠质量下降，睡眠障碍增多的原因之一。适当利用Melatonin对于老年人，经常面临时差变化或昼夜交替工作的人改善睡眠有一定价值。
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(三)细胞因子IL-1,TNF对睡眠-觉醒的影响
1.白细胞介素1(IL-1)对睡眠-觉醒的影响
微生物感染、组织损伤等会导致机体代谢、免疫、内分泌、中枢神经系统进入应激状态。机体通常表现是发热、免疫功能增强、嗜睡等现象。IL-1是一种具有多种生物学功能的细胞因子，在炎症反应、免疫反应中作为神经-内分泌-免疫三大系统的共同语言信号，发挥着重要的作用。体内巨噬细胞是IL-1的主要来源，还有其它多种细胞也可以产生IL-1，如神经胶质细胞。本研究室发现，许多免疫增强剂及免疫调节剂具有调节睡眠时相，改善睡眠质量的效应。异丙肌苷、转移因子、胞壁酰二肽等免疫增强剂在使脑内IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)分泌增加的时，也增长了家兔的睡眠时间；应用免疫抑制环磷酰胺降低家兔免疫功能的同时，明显抑制SWS。IL-1的产量与睡眠有关，在SWS期间活性达峰值，在睡眠剥夺期间增多。外源性IL-1可在兔、大鼠、猫、猴等动物诱发睡眠，尤其是SWS。IL-1受体拮抗剂或抗IL-1抗体抑制内源性IL-1活性，可抑制兔的自发睡眠，还可抑制睡眠剥夺后“反跳现象”的出现。
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IL-1与PGs有许多共同的生物学效应，如诱导发热和厌食，激活交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺系反应，当灌流PGD2-SPZ的蛛网膜下腔时SWS增加最显著。IL-1的这种作用可为同时灌流的非选择性环氧酶(cyclooxygenase,COX)抑制剂双氯芬酸(diclofenac)，或预先给予的选择性COX-2抑制剂吡罗昔康(piroxicam)阻断，提示IL-1促进SWS的作用可能是通过PGD2介导。值得一提的是，IL-1影响睡眠的作用部位，与其引起发热和厌食症的作用部位是发离的(后者在邻近第三脑室的区域内)。
2.TNF及5-HT对睡眠-觉醒的影响 TNF参与炎症反症、免疫反应。巨噬细胞、淋巴细胞以及中枢的星形胶质细胞均可产生TNF。我们的研究已证实，TNF经静脉注射或脑室内注入均可延长家兔睡眠时间，其以SWS为主。TNF经静脉注射或脑室内注入均可处长家兔睡眠时间，其中以SWS为主。TNF促进大鼠、小鼠脑内5-HT的合成，提高5-HT及其代谢产物5-HIAA的含量。这可能是TNF促进SWS的机制。, http://www.100md.com(库宝善)
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(三)细胞因子IL-1,TNF对睡眠-觉醒的影响
1.白细胞介素1(IL-1)对睡眠-觉醒的影响
微生物感染、组织损伤等会导致机体代谢、免疫、内分泌、中枢神经系统进入应激状态。机体通常表现是发热、免疫功能增强、嗜睡等现象。IL-1是一种具有多种生物学功能的细胞因子，在炎症反应、免疫反应中作为神经-内分泌-免疫三大系统的共同语言信号，发挥着重要的作用。体内巨噬细胞是IL-1的主要来源，还有其它多种细胞也可以产生IL-1，如神经胶质细胞。本研究室发现，许多免疫增强剂及免疫调节剂具有调节睡眠时相，改善睡眠质量的效应。异丙肌苷、转移因子、胞壁酰二肽等免疫增强剂在使脑内IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)分泌增加的时，也增长了家兔的睡眠时间；应用免疫抑制环磷酰胺降低家兔免疫功能的同时，明显抑制SWS。IL-1的产量与睡眠有关，在SWS期间活性达峰值，在睡眠剥夺期间增多。外源性IL-1可在兔、大鼠、猫、猴等动物诱发睡眠，尤其是SWS。IL-1受体拮抗剂或抗IL-1抗体抑制内源性IL-1活性，可抑制兔的自发睡眠，还可抑制睡眠剥夺后“反跳现象”的出现。
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IL-1与PGs有许多共同的生物学效应，如诱导发热和厌食，激活交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺系反应，当灌流PGD2-SPZ的蛛网膜下腔时SWS增加最显著。IL-1的这种作用可为同时灌流的非选择性环氧酶(cyclooxygenase,COX)抑制剂双氯芬酸(diclofenac)，或预先给予的选择性COX-2抑制剂吡罗昔康(piroxicam)阻断，提示IL-1促进SWS的作用可能是通过PGD2介导。值得一提的是，IL-1影响睡眠的作用部位，与其引起发热和厌食症的作用部位是发离的(后者在邻近第三脑室的区域内)。
2.TNF及5-HT对睡眠-觉醒的影响 TNF参与炎症反症、免疫反应。巨噬细胞、淋巴细胞以及中枢的星形胶质细胞均可产生TNF。我们的研究已证实，TNF经静脉注射或脑室内注入均可延长家兔睡眠时间，其以SWS为主。TNF经静脉注射或脑室内注入均可处长家兔睡眠时间，其中以SWS为主。TNF促进大鼠、小鼠脑内5-HT的合成，提高5-HT及其代谢产物5-HIAA的含量。这可能是TNF促进SWS的机制。, http://www.100md.com(库宝善)