睡眠及催眠药的研制(下)(3)
5-HT参与多种生理功能的调节，如体温调节、情绪活动、痛觉等，对睡眠-觉醒的调节作用已被多项研究证实。中缝核是5-HT神经元密集的核团，电损毁中缝核可导致动物失眠，适当电刺激可使清醒动物立刻进入睡眠状态。PCPA阻断脑内5-HT的合成可导致失眠，5-HT前体物5-HTP口服后，脑内5-HT含量增加，可促进睡眠。5-HT通过不同的受体亚型发挥对睡眠的调节作用。我室在大鼠的研究(药理学通报待发表)发现，5-HT1A受体动剂8-OH-DPAT小剂量(0.01mg/kg, sc)减少觉醒，延长NREMS包括SWS；大剂量(0.375 mg/kg)时使清醒时间延长，NREMS(包括SWS)和REMS均缩短。这个结果与国外报道一致。我们还发现，选择性5-HT2受体拮抗体ratanserin(0.63mg/kg, ip)不影响清醒及浅睡眠，而是特异性地增加SWS并减少REMS。脑室内注入5，7-DHT，选择性地毁损触前5-HT1A自身受体，抑制小剂8-OH-DPAT延长SWS和缩短清醒时间的效应，对大剂量8-OH-DPAT缩短SWS和延长清醒作用无明显影响。一般认为小剂量时8-OH-DPAT选择性激动了突触前5-HT1A自身受体，通过自身调节抑制突触的神经传导，大剂量时则激动突触后受体。5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮(buspirone)和吉吡隆(gepirone)皮下注射使大鼠清醒延长，各睡眠成分均缩短。5，7-DHT未能影响它们对于睡眠-觉醒的效应，提示这两种药的可能是激动了突触后的5-HT1A受体。β肾上腺素能受体拮抗剂中哚洛尔(pindolol)可阻断突触前后的5-HT1A/1B受体，可有效地拮抗buspirone与gepirone延长清醒时间、缩短NREMS的作用，对缩短REMS的作用则无影响。选择性5-HT3受体激动剂m-chorophenylbiguanide注入大鼠侧脑室增加清醒，减少REMS和SWS，多巴胺D1和D2受体拮抗剂可抑制这种效应。
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脑干调控REMS的神经元可分为两组：REMS启动(REMS-on)神经元和REMS终止(REMS-off)神经元。脑桥REMS-on神经元为胆碱能，启动和维持着REMS；REMS-off神经元为单胺能，支配着REMS-on神经元。REMS-off中包括中缝背核(dorsal raphe nucleus, DRN)的5-HT能神经元，它们的REMS期间放电减少。突触后5-HT1A受体被拮抗时解除了对所投射区域的胆碱能神经元的抑制，这可能是应用5-HT1A受体拮抗剂时REMS延长的原因。
5-HT各受体亚型对睡眠-觉醒影响总结如下：激动突触前5-HT1A自身受全延长NREMS包括SWS，减少清醒，对REMS无明显影响；激动突触后5-HT1A受体抑制睡眠(包括REMS和SWS)，促进清醒；拮抗5-HT2受体可促进SWS，抑RESM；激动5-HT3受体减少REMS和SWS，促进清醒。以上研究提示SWS与REMS通过不同途径(5-HT受体亚型)分别受到复杂而精细的调控。我们发现联合给予小剂量5-HT1A自身受体激动剂8-OH-DPAT(0.01mg/kg, sc)和5-HT2A受体拮抗剂ratanserin(0.63 mg/kg,, ip)显示出协同效应，清醒和REMS显著减少，SWS和浅睡眠的比例显著增加(药理学通报待发表)。
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(四)催眠药物开发的切入点
临床上常用的镇静催眠药物几乎多多少少均缩短SWS和REMS，延长的是浅睡眠。即这些治疗失眠的药物虽然延长了总的睡眠时间，却损害了两种最重要的睡眠成分SWS和REMS(后者保持固定的比例最为重要)，并未真正改善睡眠质量。这就不可避免会出现头晕、乏力、困倦、注意力不集中，甚至暂时性健忘(如安定类)和宿醉现象(如长效巴比妥类)。突然停药会出现REMS反跳现象，如焦虑不安、失眠、多梦、噩梦等。根据以上研究进展，开发选择性延长SWS的物质，也许以下几个方面可以作为切入点：
(1)PGD2激动剂：这包括PGD2前体物质、间接增加PGD2产生的物质和可能影响COX活性的物质。
(2)免疫增强剂或免疫调节剂：许多药物，特别是具有扶正固本的中药，具有不同程度的免疫增强和调节作用，其中有些药物成分临床已经证明可改善睡眠。
(3)影响5-HT系统的药物：不同5-HT受体亚型的选择性激动或拮抗，对睡眠各成分产生复杂的影响，目前已合成多种选择性作用于不同亚型的化学物质，从中选择增强SWS的物质定向研究将是一重要途径。
(4)Melotonin、生长激素等参与睡眠调节的物质：这些生理性物质参与睡眠及其它生理过程，外源性给予尤其适用于那些因此类物质匮乏而引起的睡眠障碍。, http://www.100md.com(库宝善)
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脑干调控REMS的神经元可分为两组：REMS启动(REMS-on)神经元和REMS终止(REMS-off)神经元。脑桥REMS-on神经元为胆碱能，启动和维持着REMS；REMS-off神经元为单胺能，支配着REMS-on神经元。REMS-off中包括中缝背核(dorsal raphe nucleus, DRN)的5-HT能神经元，它们的REMS期间放电减少。突触后5-HT1A受体被拮抗时解除了对所投射区域的胆碱能神经元的抑制，这可能是应用5-HT1A受体拮抗剂时REMS延长的原因。
5-HT各受体亚型对睡眠-觉醒影响总结如下：激动突触前5-HT1A自身受全延长NREMS包括SWS，减少清醒，对REMS无明显影响；激动突触后5-HT1A受体抑制睡眠(包括REMS和SWS)，促进清醒；拮抗5-HT2受体可促进SWS，抑RESM；激动5-HT3受体减少REMS和SWS，促进清醒。以上研究提示SWS与REMS通过不同途径(5-HT受体亚型)分别受到复杂而精细的调控。我们发现联合给予小剂量5-HT1A自身受体激动剂8-OH-DPAT(0.01mg/kg, sc)和5-HT2A受体拮抗剂ratanserin(0.63 mg/kg,, ip)显示出协同效应，清醒和REMS显著减少，SWS和浅睡眠的比例显著增加(药理学通报待发表)。
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(四)催眠药物开发的切入点
临床上常用的镇静催眠药物几乎多多少少均缩短SWS和REMS，延长的是浅睡眠。即这些治疗失眠的药物虽然延长了总的睡眠时间，却损害了两种最重要的睡眠成分SWS和REMS(后者保持固定的比例最为重要)，并未真正改善睡眠质量。这就不可避免会出现头晕、乏力、困倦、注意力不集中，甚至暂时性健忘(如安定类)和宿醉现象(如长效巴比妥类)。突然停药会出现REMS反跳现象，如焦虑不安、失眠、多梦、噩梦等。根据以上研究进展，开发选择性延长SWS的物质，也许以下几个方面可以作为切入点：
(1)PGD2激动剂：这包括PGD2前体物质、间接增加PGD2产生的物质和可能影响COX活性的物质。
(2)免疫增强剂或免疫调节剂：许多药物，特别是具有扶正固本的中药，具有不同程度的免疫增强和调节作用，其中有些药物成分临床已经证明可改善睡眠。
(3)影响5-HT系统的药物：不同5-HT受体亚型的选择性激动或拮抗，对睡眠各成分产生复杂的影响，目前已合成多种选择性作用于不同亚型的化学物质，从中选择增强SWS的物质定向研究将是一重要途径。
(4)Melotonin、生长激素等参与睡眠调节的物质：这些生理性物质参与睡眠及其它生理过程，外源性给予尤其适用于那些因此类物质匮乏而引起的睡眠障碍。, http://www.100md.com(库宝善)