胃癌化疗的进展(1)
自1957年5-FU问世以来，陆续发展不少治疗胃癌有效的药物，主要有5-FU为代表的抗代谢、抗生素、铂类、亚硝脲类和植物类五大类10多种。单药的有效率在10-20%左右。为了取得数个单药的协同作用和不叠加不良反应，减少耐药，联合 化疗的研究在近20年来取得了长足进步。二药相加可有30%的疗效。三药联合则有望达到40%以上。以下就近年来胃癌化疗新的动向分述如下:
一.5-FU及其衍化物
5-FU在临床中应用已有40年历史。至今仍然为治疗胃肠道肿瘤的首选药物。也曾有试图摒弃5-FU的EAP方案，但因其毒性较大，限制在局部进展期胃癌。
1.生物调节剂使5-FU增效
1988年BUFFARO召开CF/5-FU国际研讨会，肯定了四氢叶酸钙(CF)的生化作用。其作用机制是外源性CF预先摄入后，转变为N5-10甲酰四氢叶酸(N5-10 CH2FH4)，继而在细胞内生成聚谷酰氨衍生(N5-10CH2FH4,GLUM)，该衍生物以极大亲和力与5-FU进入体内后的活化成份单磷酸脱氧氟尿嘧啶核苷dUMP以及胸腺嘧啶脱氧核苷合成酶(TS)结合成不易离解的复合体，从而加强5-FU的疗效，抑制肿瘤细胞DNA合成。一般认为CF的剂量与增效有平行关系，大多采用200mg/m2，过多剂量未必获得更高疗效，反而有粘膜炎、腹泻等不良反应加重。近年来亦有应用小剂量CF(30mg/m2)取得相似的效果。
, 百拇医药
生化调节剂可以为CF、干扰素、左旋咪唑等非细胞毒制剂；也可以是细胞毒药物，如甲氨喋呤(MTX)和顺铂(CDDP)。顺铂在胃癌化疗中的作用近年来日益受到重视，占常用联合化疗方案数的一半。大剂量CDDP(80mg-100mg/m2)可直接破坏DNA与5-FU起互补抑制；而小剂量(6-20mg/m2)则起到生化调节作用。理论基础是先用CDDP，改变肿瘤细胞膜的通透性，阻碍蛋氨酸进入，使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨酸过程亢进、活化了叶酸代谢，增加CH2FH4而使5-FU增效。小剂量CDDP肾毒性轻，不必水化、胃肠道不良反应少，尤其适合胃癌患者。日本自1991-1996综合7份共116例的报导应用FP5天疗法有效率为46.6%，其经验正在国际范围内验证。
2. 5-FU的持续滴注(CIV)
传统静脉注射5-FU后半衰期仅10-20分钟，又已知任何时刻约有3%的肿瘤细胞进入细胞周期。5-FU改为持续滴注使肿瘤细胞暴露于5-FU的时间充分延长、发挥更大效果。实践证明24小时持续滴注可将5-FU剂量增到100mg/m2，但单位时间5-FU输入量并不高，不良反应增加不明显。目前有一次性持续输液泵供应，较为方便。
, http://www.100md.com
3.口服的5-FU新的衍生物
氟铁龙(脱氧氟脲苷5-DFUR，Fortulon)。肿瘤内有较高的嘧啶核苷磷酸化酶存在。氟铁龙经此酶在体内活化成5-FU，因而具有选择性抗癌作用。单药口服疗效报导为14.6%，与CF合用,联合ADM、DDP或MMC等可提高到30%-40%。希罗达(Xeloda，Capecitabine)，是氟铁龙的前体，经肠道吸收在肝内经羧酸酯酶作用转化为5-DFUR，再经过胞苷脱氨酶作用生成氟铁龙。单药治疗晚期胃癌的有效率为19.4%。韩国Kim的二期研究应用Xeloda2.5/m2 ,1-14天，合用CDDP60mg/m2 ,d1，三周从复一次，42例中PR54.8%，无CR。S1(Fluoropytimidine)，自1999年起在日本供应，迄今为单药治疗胃癌报导的有效率最高者。它的成份分为三部份：TeGafun(FT207)、Gimestat(CDHP)、Otastat(Potassium Oxonate)=1：4：1。CDHP强烈抑制二氢嘧啶脱氨酶的活性，而二氢嘧啶脱氨酶是5-FU降解的主要酶，增加此成份可阻止5-FU降解，Otastat保护肠道粘膜，减少消化道反应达80%。二期研究表明129例晚期胃癌有效率46.5%., http://www.100md.com(陈强)
一.5-FU及其衍化物
5-FU在临床中应用已有40年历史。至今仍然为治疗胃肠道肿瘤的首选药物。也曾有试图摒弃5-FU的EAP方案，但因其毒性较大，限制在局部进展期胃癌。
1.生物调节剂使5-FU增效
1988年BUFFARO召开CF/5-FU国际研讨会，肯定了四氢叶酸钙(CF)的生化作用。其作用机制是外源性CF预先摄入后，转变为N5-10甲酰四氢叶酸(N5-10 CH2FH4)，继而在细胞内生成聚谷酰氨衍生(N5-10CH2FH4,GLUM)，该衍生物以极大亲和力与5-FU进入体内后的活化成份单磷酸脱氧氟尿嘧啶核苷dUMP以及胸腺嘧啶脱氧核苷合成酶(TS)结合成不易离解的复合体，从而加强5-FU的疗效，抑制肿瘤细胞DNA合成。一般认为CF的剂量与增效有平行关系，大多采用200mg/m2，过多剂量未必获得更高疗效，反而有粘膜炎、腹泻等不良反应加重。近年来亦有应用小剂量CF(30mg/m2)取得相似的效果。
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生化调节剂可以为CF、干扰素、左旋咪唑等非细胞毒制剂；也可以是细胞毒药物，如甲氨喋呤(MTX)和顺铂(CDDP)。顺铂在胃癌化疗中的作用近年来日益受到重视，占常用联合化疗方案数的一半。大剂量CDDP(80mg-100mg/m2)可直接破坏DNA与5-FU起互补抑制；而小剂量(6-20mg/m2)则起到生化调节作用。理论基础是先用CDDP，改变肿瘤细胞膜的通透性，阻碍蛋氨酸进入，使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨酸过程亢进、活化了叶酸代谢，增加CH2FH4而使5-FU增效。小剂量CDDP肾毒性轻，不必水化、胃肠道不良反应少，尤其适合胃癌患者。日本自1991-1996综合7份共116例的报导应用FP5天疗法有效率为46.6%，其经验正在国际范围内验证。
2. 5-FU的持续滴注(CIV)
传统静脉注射5-FU后半衰期仅10-20分钟，又已知任何时刻约有3%的肿瘤细胞进入细胞周期。5-FU改为持续滴注使肿瘤细胞暴露于5-FU的时间充分延长、发挥更大效果。实践证明24小时持续滴注可将5-FU剂量增到100mg/m2，但单位时间5-FU输入量并不高，不良反应增加不明显。目前有一次性持续输液泵供应，较为方便。
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3.口服的5-FU新的衍生物
氟铁龙(脱氧氟脲苷5-DFUR，Fortulon)。肿瘤内有较高的嘧啶核苷磷酸化酶存在。氟铁龙经此酶在体内活化成5-FU，因而具有选择性抗癌作用。单药口服疗效报导为14.6%，与CF合用,联合ADM、DDP或MMC等可提高到30%-40%。希罗达(Xeloda，Capecitabine)，是氟铁龙的前体，经肠道吸收在肝内经羧酸酯酶作用转化为5-DFUR，再经过胞苷脱氨酶作用生成氟铁龙。单药治疗晚期胃癌的有效率为19.4%。韩国Kim的二期研究应用Xeloda2.5/m2 ,1-14天，合用CDDP60mg/m2 ,d1，三周从复一次，42例中PR54.8%，无CR。S1(Fluoropytimidine)，自1999年起在日本供应，迄今为单药治疗胃癌报导的有效率最高者。它的成份分为三部份：TeGafun(FT207)、Gimestat(CDHP)、Otastat(Potassium Oxonate)=1：4：1。CDHP强烈抑制二氢嘧啶脱氨酶的活性，而二氢嘧啶脱氨酶是5-FU降解的主要酶，增加此成份可阻止5-FU降解，Otastat保护肠道粘膜，减少消化道反应达80%。二期研究表明129例晚期胃癌有效率46.5%., http://www.100md.com(陈强)