结直肠癌化疗的进展(2)
3.改变氟嘧啶分子结构来提高肿瘤细胞内药物浓度
在探索既具5-FU抗癌作用而又无其全身毒副作用的新药研究中，研制成功了疗效更为显著、且口服后可被胃肠道完全吸收、进人肿瘤细胞后才转化成5-FU的5-FU前体药物，脱氧氟尿苷(DFUR)和卡培他滨(希罗达)，前者吸收后进人肿瘤细胞后由于肿瘤细胞内含有高浓度胸苷磷酸化酶(TP，又称PNPase)催化为5-FU。后者则经过三步激活，首先经胃肠道完整吸收经肝脏内核酸酯酶催化为 5一脱氧氟胞苷(5-DFCR)，然后再由肝脏和肿瘤细胞内的胞苷脱氨酶催化转化为脱氧氟尿苷(DFUR)，由DFUR再进人肿瘤细胞内后；最后 DFUR再经TP催化转化为5-FU；因此三步激活代谢的结果使5-FU对肿瘤细胞产生选择性细胞毒作用。卡培他滨进入肿瘤细胞后最终由5-FU生成α一氟一β丙氨酸(FBAL)，血浆中FBAL浓度为DFUR的1.6倍和5-FU的22倍，这可以解释和说明希罗达的疗效优于DFUR与5-FU的理由，通过II期和III期临床试验证实口服希罗达的疗效优于5-FU/LV静脉滴注，但毒副反应明显减少，特别是 3-4级粒细胞减少的发生率明显减少。总之，卡培他滨具有三大优点：(1)提高局部药物浓度从而使抗肿瘤作用增强。(2)降低了正常器官的药物浓度，减轻了全身性毒副反应。(3)口服用药更为方便，从而减少因静脉滴注和因3-4级严重毒副反应需住院治疗的费用。
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4.非氟嘧啶类新药的研制和联合化疗的探索
在非氟嘧啶类制剂中草酸铂和伊立诺替康(开普拓)是二个最新的药物，草酸铂是第三代铂类化合物与5-FU/LV联合应用被证明对结直肠癌有极高活性，因而根据临床研究证明，已在欧州注册成为结直肠癌一线和二线治疗方案，接着在英国和西班牙的4个中心进行了草酸铂与卡培他滨联合治疗的研究并取得了良好疗效并进入III期临床研究。开普拓是半合成喜树碱衍化物，拓博异构酶I抑制剂，已注册成为结直肠癌的二线治疗，与 5-FU/LV联合应用剂可作为结直肠癌的一线治疗，同样开普拓与卡培他滨联合应用的 I/II期临床研究也获得了令人鼓舞的结果。目前也进人III期临床研究；而且从初步研究结果显示这二个新药与卡培他滨联合应用，当其中一个联合应用无效时，再应用另一个联合仍可有效。这些新药的开发和联合化疗的研究为进展期病例提供了希望，同样也明显改变了以往许多人对化疗持否定态度的认识。
从上述化疗进展的概况中我们可以看到卡培他滨的问世不但明显改变了化疗的形象，提高了疗效，减轻了毒副反应，而且极大的方便病员，简化治疗，取代了传统必须静脉给药的5-FU/LV的地位，同时成为与其他新药联合应用所不可缺少的一个重要组成部分。那么这个药在进人中国后临床应用的效果怎么样呢？下面就介绍一下我们应用希罗达治疗进展期结直肠癌III期临床研究的结果。
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二、卡培他滨治疗进展期结直肠癌的临床研究
自2001年1月至2002年2月我们应用卡培他滨治疗进展期结直肠癌共43例，取得了良好的疗效。所谓进展期病例是指原发肿瘤无法切除的晚期病例或术后复发不宜再手术的病例或伴远处转移不能再手术的病例。男性20例、女性23例、结肠癌15例、直肠癌28例、属局部广泛浸润或癌肿复发者20例、肝转移17例、肺转移6例、多发性病变者8例，一线治疗32例，二线治疗11例。
治疗方案：本组病例用药方案分为三组；A组卡培他滨2500mg/m2/日分二次口服，连续服用14天，休息停用7天为一疗程，至少服用三疗程才进行疗效评价，有效者至少服用6疗程并再次进行评估，作为最终疗效结果；服用3疗程后仍未见效的病例则予停止服用，改用其他药物或加用其他药物，不例在本文中；A组疗效评估共22例。B组卡培他滨剂量为1670 mg/m2/日分二次服用，同时给亚叶酸钙(CF)15MG/日、一次服用21天休息停药，7天为一疗程，评估方法同A组共8例。C组卡培他滨1250mg/m2/日分二次口服、连续服用不间断，连续服用3-6月，评估方法同A组共13例。, http://www.100md.com(郁宝铭)
在探索既具5-FU抗癌作用而又无其全身毒副作用的新药研究中，研制成功了疗效更为显著、且口服后可被胃肠道完全吸收、进人肿瘤细胞后才转化成5-FU的5-FU前体药物，脱氧氟尿苷(DFUR)和卡培他滨(希罗达)，前者吸收后进人肿瘤细胞后由于肿瘤细胞内含有高浓度胸苷磷酸化酶(TP，又称PNPase)催化为5-FU。后者则经过三步激活，首先经胃肠道完整吸收经肝脏内核酸酯酶催化为 5一脱氧氟胞苷(5-DFCR)，然后再由肝脏和肿瘤细胞内的胞苷脱氨酶催化转化为脱氧氟尿苷(DFUR)，由DFUR再进人肿瘤细胞内后；最后 DFUR再经TP催化转化为5-FU；因此三步激活代谢的结果使5-FU对肿瘤细胞产生选择性细胞毒作用。卡培他滨进入肿瘤细胞后最终由5-FU生成α一氟一β丙氨酸(FBAL)，血浆中FBAL浓度为DFUR的1.6倍和5-FU的22倍，这可以解释和说明希罗达的疗效优于DFUR与5-FU的理由，通过II期和III期临床试验证实口服希罗达的疗效优于5-FU/LV静脉滴注，但毒副反应明显减少，特别是 3-4级粒细胞减少的发生率明显减少。总之，卡培他滨具有三大优点：(1)提高局部药物浓度从而使抗肿瘤作用增强。(2)降低了正常器官的药物浓度，减轻了全身性毒副反应。(3)口服用药更为方便，从而减少因静脉滴注和因3-4级严重毒副反应需住院治疗的费用。
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4.非氟嘧啶类新药的研制和联合化疗的探索
在非氟嘧啶类制剂中草酸铂和伊立诺替康(开普拓)是二个最新的药物，草酸铂是第三代铂类化合物与5-FU/LV联合应用被证明对结直肠癌有极高活性，因而根据临床研究证明，已在欧州注册成为结直肠癌一线和二线治疗方案，接着在英国和西班牙的4个中心进行了草酸铂与卡培他滨联合治疗的研究并取得了良好疗效并进入III期临床研究。开普拓是半合成喜树碱衍化物，拓博异构酶I抑制剂，已注册成为结直肠癌的二线治疗，与 5-FU/LV联合应用剂可作为结直肠癌的一线治疗，同样开普拓与卡培他滨联合应用的 I/II期临床研究也获得了令人鼓舞的结果。目前也进人III期临床研究；而且从初步研究结果显示这二个新药与卡培他滨联合应用，当其中一个联合应用无效时，再应用另一个联合仍可有效。这些新药的开发和联合化疗的研究为进展期病例提供了希望，同样也明显改变了以往许多人对化疗持否定态度的认识。
从上述化疗进展的概况中我们可以看到卡培他滨的问世不但明显改变了化疗的形象，提高了疗效，减轻了毒副反应，而且极大的方便病员，简化治疗，取代了传统必须静脉给药的5-FU/LV的地位，同时成为与其他新药联合应用所不可缺少的一个重要组成部分。那么这个药在进人中国后临床应用的效果怎么样呢？下面就介绍一下我们应用希罗达治疗进展期结直肠癌III期临床研究的结果。
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二、卡培他滨治疗进展期结直肠癌的临床研究
自2001年1月至2002年2月我们应用卡培他滨治疗进展期结直肠癌共43例，取得了良好的疗效。所谓进展期病例是指原发肿瘤无法切除的晚期病例或术后复发不宜再手术的病例或伴远处转移不能再手术的病例。男性20例、女性23例、结肠癌15例、直肠癌28例、属局部广泛浸润或癌肿复发者20例、肝转移17例、肺转移6例、多发性病变者8例，一线治疗32例，二线治疗11例。
治疗方案：本组病例用药方案分为三组；A组卡培他滨2500mg/m2/日分二次口服，连续服用14天，休息停用7天为一疗程，至少服用三疗程才进行疗效评价，有效者至少服用6疗程并再次进行评估，作为最终疗效结果；服用3疗程后仍未见效的病例则予停止服用，改用其他药物或加用其他药物，不例在本文中；A组疗效评估共22例。B组卡培他滨剂量为1670 mg/m2/日分二次服用，同时给亚叶酸钙(CF)15MG/日、一次服用21天休息停药，7天为一疗程，评估方法同A组共8例。C组卡培他滨1250mg/m2/日分二次口服、连续服用不间断，连续服用3-6月，评估方法同A组共13例。, http://www.100md.com(郁宝铭)