化疗药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的作用(3)
肿瘤的发生一方面与PCD有关，如在血液系统中滤泡状淋巴瘤与染色体异位所致的bcl-2基因高表达有关。由于bcl-2蛋白表达增高，细胞易发生基因突变，-导致肿瘤的发生。另一方面p53基因产物失活的细胞，不再把生长因子作为防止PCD的必要条件，因而，会引起肿瘤的发生。所以bcl-2的激活可致肿瘤，那幺诱发PCD的基因失活同样的也会引起癌症的发生。表明PCD参与了肿瘤的起始过程，并对肿瘤发生起负调控作用，可以阻遏肿瘤细胞迅速生长。一般情况下，癌前病灶中细胞程序性死亡率比周围正常的细胞高出约8倍，说明肿瘤细胞分裂周期短，必须通过程序化细胞死亡机制及时地清除老化细胞。肿瘤细胞增殖过程中也可能产生一些表型近乎正常的细胞，需要通过程序化机制加以清除，从而维持肿瘤细胞群的高增殖率。此外,有些间接的证据表明，正常肝细胞癌变过程中，癌前细胞对程序性细胞死亡更为敏感，容易被清除，这是机体自我保护功能的表现。最近的实验证明，肿瘤促进剂烟碱可抑制肿瘤坏死因子、紫外线、化疗药物和Ca2+载体介导的程序性细胞死亡，提示程序性细胞死亡可以抑制肿瘤发生发展的进程。
, 百拇医药
(四)化疗药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡
在目前的抗癌药物中，无论是细胞周期特异性药物还是细胞周期非特异性药物，对癌细胞的杀伤作用都服从一级动力学原理，即只能按比例而不能全部杀伤肿瘤细胞。因此，寻求高效诱导细胞凋亡的药物，杀灭这些残存的癌细胞具有非常重要的意义。一般认为不同的抗肿瘤药物诱导细胞凋亡有不同的细胞周期时相特异性。因而，使用不同作用时相的诱导凋亡药物，进行联合应用，不仅有助于提高药物对癌细胞凋亡的诱导率，而且更有利于抗肿瘤治疗。
许多抗肿瘤化疗药物如烷化剂、顺铂、氮芥类化合物、DNA拓扑异构酶抑制剂、干扰微管药物等均可诱导肿瘤细胞凋亡。诱导细胞凋亡的过程可分为3个阶段：
首先，药物作用于靶细胞的特异分子DNA、RNA或细胞骨架微管等，导致靶细胞的机能障碍；
继而，靶细胞通过某些机制来辨认和评价这种分子损伤，并将损伤信号送达凋亡调控点；
, 百拇医药
最后，靶细胞对损伤信号作出反应，直至进入凋亡。不同的诱导凋亡因子有不同的靶分子和作用点，选择特异性高的肿瘤细胞凋亡诱导剂，并将不同靶点的药物有机地结合起来，将有可能进一步提高恶性肿瘤的疗效。
目前已知化疗敏感性和抗敏感性都与细胞p53、bcl-2有关。当化疗药物引起DNA损伤时，p53阻止细胞分裂直至DNA损伤修复完毕，如果这种损伤超过了修复范围，p53便启动凋亡过程使细胞主动进入程序化死亡。如果p53依赖性细胞凋亡功能一旦丧失，将导致肿瘤细胞产生独特的多药耐药表型。所以，p53对化疗药物敏感性影响有一定的组织和药物特异性倾向。bcl-2阻止细胞凋亡，对许多肿瘤的形成及对肿瘤化疗耐药形成起作用；同时在临床上，bcl-2轻度的阻止细胞凋亡也将使化疗的剂量加倍。实验研究也提示，通过人为操纵有关靶分子可以使肿瘤细胞重新获得对现有化疗药的敏感性。目前已知任何一种能增强细胞对损伤DNA修复功能的因素都可引起化疗耐药，胞内酶途径可能在DNA修复中扮演重要角色，而DNA损伤后的迅速修复导致细胞无法启动凋亡。化疗药导致的细胞损伤通过凋亡分子链引发细胞凋亡最终实现杀灭细胞，如果分子突变阻断了这条分子链上的任何一点，化疗便告失败。事实上，已有研究证实，bcl-2、p53等凋亡分子的异常表达与肿瘤的化疗耐药有关，如果能操作这些细胞凋亡基因，将会逆转耐药的肿瘤细胞，从而大大地提高其化疗敏感性。, 百拇医药(肖军军)
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(四)化疗药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡
在目前的抗癌药物中，无论是细胞周期特异性药物还是细胞周期非特异性药物，对癌细胞的杀伤作用都服从一级动力学原理，即只能按比例而不能全部杀伤肿瘤细胞。因此，寻求高效诱导细胞凋亡的药物，杀灭这些残存的癌细胞具有非常重要的意义。一般认为不同的抗肿瘤药物诱导细胞凋亡有不同的细胞周期时相特异性。因而，使用不同作用时相的诱导凋亡药物，进行联合应用，不仅有助于提高药物对癌细胞凋亡的诱导率，而且更有利于抗肿瘤治疗。
许多抗肿瘤化疗药物如烷化剂、顺铂、氮芥类化合物、DNA拓扑异构酶抑制剂、干扰微管药物等均可诱导肿瘤细胞凋亡。诱导细胞凋亡的过程可分为3个阶段：
首先，药物作用于靶细胞的特异分子DNA、RNA或细胞骨架微管等，导致靶细胞的机能障碍；
继而，靶细胞通过某些机制来辨认和评价这种分子损伤，并将损伤信号送达凋亡调控点；
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最后，靶细胞对损伤信号作出反应，直至进入凋亡。不同的诱导凋亡因子有不同的靶分子和作用点，选择特异性高的肿瘤细胞凋亡诱导剂，并将不同靶点的药物有机地结合起来，将有可能进一步提高恶性肿瘤的疗效。
目前已知化疗敏感性和抗敏感性都与细胞p53、bcl-2有关。当化疗药物引起DNA损伤时，p53阻止细胞分裂直至DNA损伤修复完毕，如果这种损伤超过了修复范围，p53便启动凋亡过程使细胞主动进入程序化死亡。如果p53依赖性细胞凋亡功能一旦丧失，将导致肿瘤细胞产生独特的多药耐药表型。所以，p53对化疗药物敏感性影响有一定的组织和药物特异性倾向。bcl-2阻止细胞凋亡，对许多肿瘤的形成及对肿瘤化疗耐药形成起作用；同时在临床上，bcl-2轻度的阻止细胞凋亡也将使化疗的剂量加倍。实验研究也提示，通过人为操纵有关靶分子可以使肿瘤细胞重新获得对现有化疗药的敏感性。目前已知任何一种能增强细胞对损伤DNA修复功能的因素都可引起化疗耐药，胞内酶途径可能在DNA修复中扮演重要角色，而DNA损伤后的迅速修复导致细胞无法启动凋亡。化疗药导致的细胞损伤通过凋亡分子链引发细胞凋亡最终实现杀灭细胞，如果分子突变阻断了这条分子链上的任何一点，化疗便告失败。事实上，已有研究证实，bcl-2、p53等凋亡分子的异常表达与肿瘤的化疗耐药有关，如果能操作这些细胞凋亡基因，将会逆转耐药的肿瘤细胞，从而大大地提高其化疗敏感性。, 百拇医药(肖军军)