肺癌分子靶点治疗的研究进展(4)
四.生长因子
早在上世纪70年代末期, 就有人提出假设，认为包括肺癌在内的许多实体瘤的发生和发展是由局部的旁分泌和自分泌所产生的生长因子所驱动的[27]。在以后的研究中，人们发现上皮生长因子(EGF)在许多非小细胞肺癌的发生和发展中起非常重要的作用，尤其是在鳞癌中这种作用更加明显[28]。目前，EGF被普遍认为在肺癌的发生中起重要作用。由于EGF受体(EGFR)的高表达在大多数鳞状细胞增生和肺鳞癌中非常明显，而EGFR在多种信号传导和肿瘤细胞的转化，以及肿瘤的多药耐药中起非常重要的作用，人们就开始设想用多种途径打断EGFR介导的通路，来达到治疗肿瘤的目的。例如：EGF或EGF受体的单克隆抗体[28]；基因重组的抗毒素，如 EGF-白喉毒素(DAB389EGF)[29]；可抑制EGF活性的特定酪氨酸激酶抑制剂[30]以及以EGFR为靶点的抗毒素[31]等等。EGF受体的单克隆抗体和EGF-白喉毒素现在已被进行治疗肺癌的I期临床试验。特别值得一提的是，有大量的研究发现在NSCLC中，常常出现一些EGF受体酪氨酸激酶高表达，而且发现这种EGF受体酪氨酸激酶的高表达与肿瘤转移等预后密切相关，这也就为肺癌的治疗提供了理想的分子靶点[32]。目前，一种酪氨酸激酶抑制剂ZD1839 (Iressa).正在进行世界范围内的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，研究其单药或与化疗和放疗的联合在治疗晚期肺癌中的作用，初步的研究结果显示，ZD1839 (Iressa)对难治性非小细胞肺癌有60%以上的临床获益率[33]。还有一些基础研究发现，该药在肺癌的化学预防性具有一定作用[34]。因此，人们期望Iressa的上市将为晚期、难治性肺癌的治疗带来新的希望。
, 百拇医药
除了EGF以外，既往的研究发现，胰岛素样生长因子和神经生长因子与NSCLC的发生、发展有关，胰岛素样生长因子在SCLC的发生中也起重要的作用。而血小板源性的生长因子似乎在NSCLC 或SCLC发生中均未起作用。目前，尚未见有关针对这些分子靶点的肺癌治疗研究。
此外，还有大量的研究发现，多肽样生长因子(如胃泌素、缓激肽、精氨酸、垂体后叶素、缩胆囊素)与大部分SCLC和部分大细胞癌、腺癌也存在密切关系[35]。目前，多肽发挥其永生化和凋亡作用的细胞内路径已被阐明。当肽样生长因子与受体结合后，就会导致细胞内G蛋白的激活，从而激活磷酸酯酶, 二酰基甘油和三磷酸肌糖，并导致了细胞内钙离子升高、蛋白激酶C (PKC)的激活和细胞质磷酸酯酶A2的增加，而这些激活的蛋白质就刺激了细胞的永生化。当这种信号传导途径被打破以后，就会发生细胞的凋亡。已有研究发现，作为肽样生长因子受体的拮抗物，P物质诱导剂可打破以上所述的生长因子介导的细胞信号并激发凋亡，从而抑制肺癌肿瘤细胞的生长[36]。目前，英国已进行了一项有关P物质诱导剂治疗肺癌的I期临床研究[37]。美国也在进行有关缓激肽拮抗物二聚体治疗肺癌的临床前研究[38]。令人有一些遗憾的是，在肺癌中尽管大多数肿瘤细胞可以产生多肽样生长因子并表达其受体，但是这些受体的表达存在相当大的异质性，也正是由于这种原因，这些肽生长因子受体的拮抗物在抑制肺癌细胞的生长中就不能如人们所期盼的那样广谱、有效。因此，以多肽样生长因子及其受体为靶点的肺癌治疗前景不容乐观。
五.与侵袭和转移相关的基因
人们已经认识到，研制针对转移过程和微小转移灶的抗癌药物，是提高恶性肿瘤治愈率、降低复发率和延长患者生命的一个主要途径。肿瘤的转移是一个多步骤、复杂的过程，与细胞外基质的破坏、血管形成和信号传导等机制密切相关。一般来说，转移的最初步骤是肿瘤细胞的黏附和降低细胞外基质和基底膜，这一过程依赖于细胞外蛋白水解酶的作用，其中，最重要的蛋白水解酶是基质金属蛋白酶(MMP)。MMP可通过细胞侵犯和破坏正常细胞基底膜及其他的机制促进肿瘤细胞转移的发生[38]。因此，MMP已当之无愧地成了抗肿瘤侵袭和转移药物筛选的首要分子靶点。, 百拇医药(乔贵宾 吴一龙)
早在上世纪70年代末期, 就有人提出假设，认为包括肺癌在内的许多实体瘤的发生和发展是由局部的旁分泌和自分泌所产生的生长因子所驱动的[27]。在以后的研究中，人们发现上皮生长因子(EGF)在许多非小细胞肺癌的发生和发展中起非常重要的作用，尤其是在鳞癌中这种作用更加明显[28]。目前，EGF被普遍认为在肺癌的发生中起重要作用。由于EGF受体(EGFR)的高表达在大多数鳞状细胞增生和肺鳞癌中非常明显，而EGFR在多种信号传导和肿瘤细胞的转化，以及肿瘤的多药耐药中起非常重要的作用，人们就开始设想用多种途径打断EGFR介导的通路，来达到治疗肿瘤的目的。例如：EGF或EGF受体的单克隆抗体[28]；基因重组的抗毒素，如 EGF-白喉毒素(DAB389EGF)[29]；可抑制EGF活性的特定酪氨酸激酶抑制剂[30]以及以EGFR为靶点的抗毒素[31]等等。EGF受体的单克隆抗体和EGF-白喉毒素现在已被进行治疗肺癌的I期临床试验。特别值得一提的是，有大量的研究发现在NSCLC中，常常出现一些EGF受体酪氨酸激酶高表达，而且发现这种EGF受体酪氨酸激酶的高表达与肿瘤转移等预后密切相关，这也就为肺癌的治疗提供了理想的分子靶点[32]。目前，一种酪氨酸激酶抑制剂ZD1839 (Iressa).正在进行世界范围内的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，研究其单药或与化疗和放疗的联合在治疗晚期肺癌中的作用，初步的研究结果显示，ZD1839 (Iressa)对难治性非小细胞肺癌有60%以上的临床获益率[33]。还有一些基础研究发现，该药在肺癌的化学预防性具有一定作用[34]。因此，人们期望Iressa的上市将为晚期、难治性肺癌的治疗带来新的希望。
, 百拇医药
除了EGF以外，既往的研究发现，胰岛素样生长因子和神经生长因子与NSCLC的发生、发展有关，胰岛素样生长因子在SCLC的发生中也起重要的作用。而血小板源性的生长因子似乎在NSCLC 或SCLC发生中均未起作用。目前，尚未见有关针对这些分子靶点的肺癌治疗研究。
此外，还有大量的研究发现，多肽样生长因子(如胃泌素、缓激肽、精氨酸、垂体后叶素、缩胆囊素)与大部分SCLC和部分大细胞癌、腺癌也存在密切关系[35]。目前，多肽发挥其永生化和凋亡作用的细胞内路径已被阐明。当肽样生长因子与受体结合后，就会导致细胞内G蛋白的激活，从而激活磷酸酯酶, 二酰基甘油和三磷酸肌糖，并导致了细胞内钙离子升高、蛋白激酶C (PKC)的激活和细胞质磷酸酯酶A2的增加，而这些激活的蛋白质就刺激了细胞的永生化。当这种信号传导途径被打破以后，就会发生细胞的凋亡。已有研究发现，作为肽样生长因子受体的拮抗物，P物质诱导剂可打破以上所述的生长因子介导的细胞信号并激发凋亡，从而抑制肺癌肿瘤细胞的生长[36]。目前，英国已进行了一项有关P物质诱导剂治疗肺癌的I期临床研究[37]。美国也在进行有关缓激肽拮抗物二聚体治疗肺癌的临床前研究[38]。令人有一些遗憾的是，在肺癌中尽管大多数肿瘤细胞可以产生多肽样生长因子并表达其受体，但是这些受体的表达存在相当大的异质性，也正是由于这种原因，这些肽生长因子受体的拮抗物在抑制肺癌细胞的生长中就不能如人们所期盼的那样广谱、有效。因此，以多肽样生长因子及其受体为靶点的肺癌治疗前景不容乐观。
五.与侵袭和转移相关的基因
人们已经认识到，研制针对转移过程和微小转移灶的抗癌药物，是提高恶性肿瘤治愈率、降低复发率和延长患者生命的一个主要途径。肿瘤的转移是一个多步骤、复杂的过程，与细胞外基质的破坏、血管形成和信号传导等机制密切相关。一般来说，转移的最初步骤是肿瘤细胞的黏附和降低细胞外基质和基底膜，这一过程依赖于细胞外蛋白水解酶的作用，其中，最重要的蛋白水解酶是基质金属蛋白酶(MMP)。MMP可通过细胞侵犯和破坏正常细胞基底膜及其他的机制促进肿瘤细胞转移的发生[38]。因此，MMP已当之无愧地成了抗肿瘤侵袭和转移药物筛选的首要分子靶点。, 百拇医药(乔贵宾 吴一龙)