靶向表皮生长因子受体治疗肿瘤(1)
表皮生长因子(EGF)是最早被发现的生长因子之一，在众多生长因子中，转化生长因子α(TGFα)已被证实是表皮细胞增殖过程中的关键调节子。TGFα和细胞膜的特异受体(即EGFR)结合，并激活酪氨酸激酶，进一步激发细胞内的信号转导系统[1]。该信号转导系统调控着细胞的增殖和凋亡等生命活动。
表皮生长因子受体(EGFR)是酪氨酸激酶生长因子受体家族[2] 中的一个成员，即HER1。该家族共有四个成员：分别为HER1、HER2、HER3和HER4。EGFR以无活性的单体形式存在，和配体结合为二聚体时，细胞内的酪氨酸激酶被激活，通过自磷酸化作用，进一步激发细胞内的信号转导系统，导致一系列细胞内事件发生。表皮生长因子受体信号转导系统不仅对细胞增殖意义重大，而且对癌的进展有决定性的作用、包括凋亡的抑制、血管发生、转移和播散等[2,3]。癌细胞中EGFR自分泌途径的激活，可能和EGFR的过度表达、配体的增多、磷酸酶活性的降低以及受体的变异等有关[3] 。
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EGFR和TGFα在许多人实体癌中过度表达[3,4] ，包括非小细胞肺癌(NSCLC)，乳腺癌、头颈癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌等。EGFR过度表达，通常提示癌症晚期和预后差，并常意味着内分泌治疗、化疗和放疗拮抗。
大量的临床前研究和早期临床试验提示靶向EGFR可作为一种治疗癌症的新方法。目前临床上最有前途的靶向EGFR治疗包括单克隆抗体(MAbs)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)两种。MAbs直接作用于细胞外的EGFR，阻断配体的结合和受体的激活；小分子TKIs阻止细胞内EGFR酪氨酸激酶的自磷酸化作用，进而下调细胞内的信号转导。其他靶向EGFR的方法尚有应用整合了毒素的EGF或TGFα， EGFR信使核糖核酸的反义寡核苷酸等[3] 。
J.Mendelsohn[5]于80年代最先应用单克隆抗体阻断EGFR作为治疗癌症的方法，J.Mendelsohn等找到两种鼠源性抗EGFR的MAbs，MAb225和MAb528，它们在体内、外均能抑制表达EGFR的人癌细胞系列的生长，并进行临床治疗癌患者的研究。MAbs类似于EGF能和EGFR结合，并和EGF等配体竞争EGFR结合区，阻断EGF等诱导EGFR酪氨酸激酶的活化。因人对鼠源性MAbs免疫反应的干扰，后来生产了人源化的嵌合型的MAbs，如IMC-C225，并应用于临床实践中[5,6]。同时研究[7] 表明：MAbs和细胞毒药物有协同作用，会显著地增加它们的抗癌效果。
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IMC-C225：是人源化的嵌合型单抗，它竞争性地阻断EGF和TGFα与EGFR的结合。临床前研究[6,8] 发现：IMC-C225能显著地抑制表皮样瘤、前列腺、结肠等异种移植瘤的生长，使异种移植瘤退缩，并抑制血管生成。J.Baselga[ 9] 等报道一项IMC-C225的一期临床试验结果：共有52例患者入选，所有肿瘤患者均过度表达EGFR。结果仅一例患者出现抗IMC-C225抗体反应，最常见的毒副作用主要有：皮肤毒性占20.9%，寒战和发热占13.5%，哮喘占13.5%，恶心占11.5%。最大的耐受剂量未达到。单纯IMC-C225 200毫克/平方米和400毫克/平方米各取得58%和69%的疾病稳定。联合IMC-C225、顺铂治疗13例头颈癌患者，有两例患者取得部分缓解(占16%)。W.HONG[10] 等报道68例转移或复发性头颈癌的治疗情况。共有41例疾病稳定和27例疾病进展的患者进入研究，均为原先已接受两疗程铂类为基础的联合化疗，现改用IMC-C225和顺铂。结果41例疾病稳定组有一例取得完全缓解，九例部分缓解，25例稳定，平均缓解时间为24周。而27例疾病进展组有五例取得部分缓解，六例稳定超过12周。IMC-C225合用一系列化疗药物或放疗治疗头颈癌、结肠癌的二、三期临床试验正在进行中[11]。, http://www.100md.com(翁毅敏)
表皮生长因子受体(EGFR)是酪氨酸激酶生长因子受体家族[2] 中的一个成员，即HER1。该家族共有四个成员：分别为HER1、HER2、HER3和HER4。EGFR以无活性的单体形式存在，和配体结合为二聚体时，细胞内的酪氨酸激酶被激活，通过自磷酸化作用，进一步激发细胞内的信号转导系统，导致一系列细胞内事件发生。表皮生长因子受体信号转导系统不仅对细胞增殖意义重大，而且对癌的进展有决定性的作用、包括凋亡的抑制、血管发生、转移和播散等[2,3]。癌细胞中EGFR自分泌途径的激活，可能和EGFR的过度表达、配体的增多、磷酸酶活性的降低以及受体的变异等有关[3] 。
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EGFR和TGFα在许多人实体癌中过度表达[3,4] ，包括非小细胞肺癌(NSCLC)，乳腺癌、头颈癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌等。EGFR过度表达，通常提示癌症晚期和预后差，并常意味着内分泌治疗、化疗和放疗拮抗。
大量的临床前研究和早期临床试验提示靶向EGFR可作为一种治疗癌症的新方法。目前临床上最有前途的靶向EGFR治疗包括单克隆抗体(MAbs)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)两种。MAbs直接作用于细胞外的EGFR，阻断配体的结合和受体的激活；小分子TKIs阻止细胞内EGFR酪氨酸激酶的自磷酸化作用，进而下调细胞内的信号转导。其他靶向EGFR的方法尚有应用整合了毒素的EGF或TGFα， EGFR信使核糖核酸的反义寡核苷酸等[3] 。
J.Mendelsohn[5]于80年代最先应用单克隆抗体阻断EGFR作为治疗癌症的方法，J.Mendelsohn等找到两种鼠源性抗EGFR的MAbs，MAb225和MAb528，它们在体内、外均能抑制表达EGFR的人癌细胞系列的生长，并进行临床治疗癌患者的研究。MAbs类似于EGF能和EGFR结合，并和EGF等配体竞争EGFR结合区，阻断EGF等诱导EGFR酪氨酸激酶的活化。因人对鼠源性MAbs免疫反应的干扰，后来生产了人源化的嵌合型的MAbs，如IMC-C225，并应用于临床实践中[5,6]。同时研究[7] 表明：MAbs和细胞毒药物有协同作用，会显著地增加它们的抗癌效果。
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IMC-C225：是人源化的嵌合型单抗，它竞争性地阻断EGF和TGFα与EGFR的结合。临床前研究[6,8] 发现：IMC-C225能显著地抑制表皮样瘤、前列腺、结肠等异种移植瘤的生长，使异种移植瘤退缩，并抑制血管生成。J.Baselga[ 9] 等报道一项IMC-C225的一期临床试验结果：共有52例患者入选，所有肿瘤患者均过度表达EGFR。结果仅一例患者出现抗IMC-C225抗体反应，最常见的毒副作用主要有：皮肤毒性占20.9%，寒战和发热占13.5%，哮喘占13.5%，恶心占11.5%。最大的耐受剂量未达到。单纯IMC-C225 200毫克/平方米和400毫克/平方米各取得58%和69%的疾病稳定。联合IMC-C225、顺铂治疗13例头颈癌患者，有两例患者取得部分缓解(占16%)。W.HONG[10] 等报道68例转移或复发性头颈癌的治疗情况。共有41例疾病稳定和27例疾病进展的患者进入研究，均为原先已接受两疗程铂类为基础的联合化疗，现改用IMC-C225和顺铂。结果41例疾病稳定组有一例取得完全缓解，九例部分缓解，25例稳定，平均缓解时间为24周。而27例疾病进展组有五例取得部分缓解，六例稳定超过12周。IMC-C225合用一系列化疗药物或放疗治疗头颈癌、结肠癌的二、三期临床试验正在进行中[11]。, http://www.100md.com(翁毅敏)