肺癌疫苗的研究进展(1)
现代生物治疗已成为继手术、化疗、放疗之后令人瞩目的临床治疗肺癌的第四模式。而近年来，作为一种主动特异性免疫治疗，肺癌疫苗更成为了肺癌生物治疗的热点之一。肺癌疫苗的研究，从早期的盲目尝试开始，经历了曲折的摸索，在80年代末期，由于分子生物学、免疫学和生物高技术的迅猛发展，抗原加工和提呈机制、主要组织相容性复合物及细胞因子网络等的相继发现，终于进入了突飞猛进的发展阶段。
目前研究现状
就经典的主动特异性免疫治疗而言，在肺癌疫苗研究的初期阶段经历了无数的挫折，结果令人失望。主要原因在于肿瘤细胞的抗原表达性弱，且肿瘤病人的免疫功能多处于抑制状态。针对这些问题，研究者们不断改进实验方法，取得了令人鼓舞的进展。
一、肿瘤细胞疫苗
传统的肿瘤细胞疫苗来自于肿瘤细胞或其粗提取物，但免疫原性弱难于达到预期效果。有研究尝试将卡介苗、短小棒状杆菌、弗氏制剂等佐剂加入肿瘤细胞，取得了一定的效果[1]。但传统的卡介苗副作用明显，有人选择了冻干水化型脂质体这一无毒、无免疫原性的佐剂组成疫苗。脂质体协助抗原刺激、激活T、B淋巴细胞，活化机体免疫功能。体外实验显示疫苗组小鼠脾淋巴细胞可特异性杀伤多种腺癌细胞而体内实验发现该小鼠有抑制肿瘤生长、转移的能力[2]。
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二、肿瘤基因工程疫苗
1.增强肿瘤免疫原性
肿瘤细胞抗原呈递功能的缺陷及共刺激信号(costimutory signal)分子的缺失是其逃脱机体免疫的主要机制。许多实验证实，不表达共刺激信号分子的肿瘤细胞可逃脱机体的免疫监视。CD28-B7是最主要的共刺激信号系统之一。而能选择性的打开CD28-B7的共刺激信号通道的肿瘤疫苗，因能获取机体对肿瘤细胞免疫效应的扩展性和靶向性，成为真正意义上理想的肿瘤疫苗[3,4]。有研究通过基因转染修饰肿瘤细胞，但因转染效率低、缺乏靶向性且常为单基因转染，故效果有限[5]。Guo等首次采用了肿瘤细胞与激活B细胞融合，有效地诱发了特异的抗肿瘤免疫反应[6]。肿瘤细胞与抗原提呈细胞的融合，即能提供有效的抗原，又能获得T细胞活化所需的共刺激信号，故能有效刺激机体免疫功能而治疗肿瘤[7]；而且，肿瘤细胞与正常细胞融合后，还可将正常细胞信息导入肿瘤细胞，使肿瘤细胞的生长趋向正常。林苹等将ALA9702肺癌细胞与活化B 细胞融合，获得一株既表达肺癌抗原、又表达B7分子且致瘤性明显减弱的FLB2c融合细胞，为进一步制备有效的肺癌疫苗奠定了基础[8,9]。
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2.提高机体的抗瘤能力、直接杀伤肿瘤细胞
细胞因子在晚期肿瘤治疗中取得了长足的进步，但由于较重的全身副反应而限制了其临床应用。因此，将细胞因子基因导入肿瘤细胞或其他载体的基因治疗应运而生。转导细胞因子基因，使其表达产物直接作用于免疫细胞，促进其生长、分化，以达到提高机体抗瘤能力的目的；而某些基因的导入甚至可使局部分泌相关细胞因子，从而杀伤肿瘤细胞[10]。有人报道将共刺激分子CD80基因导入非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer, NSCLC)细胞株内，结果明显增强体内对肿瘤细胞的特异性CTL反应。有人报道将B7分子与IL-12 基因同时导入Lewis肺癌细胞，比单独基因导入的瘤苗诱导的CTL强。INF 是一种重要的免疫调节因子，在免疫防御重起重要作用。小鼠INF-γ基因转染的肿瘤细胞致瘤性明显下降，并可诱导持久的抗肿瘤免疫[11]。杨四旬等构建了人INF-γcDNA逆转录病毒载体，实验证实此系统能有效地介导相关基因转染，并使目的基因在Lewis肺癌细胞上稳定表达，进一步研究可望在清除残余病灶、微小转移灶上发挥一定作用[12]。MUC-1粘蛋白是大多数NSCLC分泌的，它能大幅度降低机体的T细胞免疫反应。Biobira公司最近研制了一种新的疫苗，命名为BLP-25，而BLP-25就是以抗MUC-1粘蛋白和IL-2所构建的肺癌疫苗。此疫苗已进入Ⅱ期临床试验[13]。有人将经单疱病毒(Herpes simplex virus ，HSV)-1716感染的及未感染的Lewis肺癌细胞以不同的比例混合而成的瘤体种植于正常小鼠及严重免疫缺陷小鼠身上，结果提示HSV-1716可介导溶瘤效应而达到治疗的目的[14]。, http://www.100md.com(钟文昭、黄邵洪、吴一龙、谷力加、翁毅敏、冯卫能、程超)
目前研究现状
就经典的主动特异性免疫治疗而言，在肺癌疫苗研究的初期阶段经历了无数的挫折，结果令人失望。主要原因在于肿瘤细胞的抗原表达性弱，且肿瘤病人的免疫功能多处于抑制状态。针对这些问题，研究者们不断改进实验方法，取得了令人鼓舞的进展。
一、肿瘤细胞疫苗
传统的肿瘤细胞疫苗来自于肿瘤细胞或其粗提取物，但免疫原性弱难于达到预期效果。有研究尝试将卡介苗、短小棒状杆菌、弗氏制剂等佐剂加入肿瘤细胞，取得了一定的效果[1]。但传统的卡介苗副作用明显，有人选择了冻干水化型脂质体这一无毒、无免疫原性的佐剂组成疫苗。脂质体协助抗原刺激、激活T、B淋巴细胞，活化机体免疫功能。体外实验显示疫苗组小鼠脾淋巴细胞可特异性杀伤多种腺癌细胞而体内实验发现该小鼠有抑制肿瘤生长、转移的能力[2]。
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二、肿瘤基因工程疫苗
1.增强肿瘤免疫原性
肿瘤细胞抗原呈递功能的缺陷及共刺激信号(costimutory signal)分子的缺失是其逃脱机体免疫的主要机制。许多实验证实，不表达共刺激信号分子的肿瘤细胞可逃脱机体的免疫监视。CD28-B7是最主要的共刺激信号系统之一。而能选择性的打开CD28-B7的共刺激信号通道的肿瘤疫苗，因能获取机体对肿瘤细胞免疫效应的扩展性和靶向性，成为真正意义上理想的肿瘤疫苗[3,4]。有研究通过基因转染修饰肿瘤细胞，但因转染效率低、缺乏靶向性且常为单基因转染，故效果有限[5]。Guo等首次采用了肿瘤细胞与激活B细胞融合，有效地诱发了特异的抗肿瘤免疫反应[6]。肿瘤细胞与抗原提呈细胞的融合，即能提供有效的抗原，又能获得T细胞活化所需的共刺激信号，故能有效刺激机体免疫功能而治疗肿瘤[7]；而且，肿瘤细胞与正常细胞融合后，还可将正常细胞信息导入肿瘤细胞，使肿瘤细胞的生长趋向正常。林苹等将ALA9702肺癌细胞与活化B 细胞融合，获得一株既表达肺癌抗原、又表达B7分子且致瘤性明显减弱的FLB2c融合细胞，为进一步制备有效的肺癌疫苗奠定了基础[8,9]。
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2.提高机体的抗瘤能力、直接杀伤肿瘤细胞
细胞因子在晚期肿瘤治疗中取得了长足的进步，但由于较重的全身副反应而限制了其临床应用。因此，将细胞因子基因导入肿瘤细胞或其他载体的基因治疗应运而生。转导细胞因子基因，使其表达产物直接作用于免疫细胞，促进其生长、分化，以达到提高机体抗瘤能力的目的；而某些基因的导入甚至可使局部分泌相关细胞因子，从而杀伤肿瘤细胞[10]。有人报道将共刺激分子CD80基因导入非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer, NSCLC)细胞株内，结果明显增强体内对肿瘤细胞的特异性CTL反应。有人报道将B7分子与IL-12 基因同时导入Lewis肺癌细胞，比单独基因导入的瘤苗诱导的CTL强。INF 是一种重要的免疫调节因子，在免疫防御重起重要作用。小鼠INF-γ基因转染的肿瘤细胞致瘤性明显下降，并可诱导持久的抗肿瘤免疫[11]。杨四旬等构建了人INF-γcDNA逆转录病毒载体，实验证实此系统能有效地介导相关基因转染，并使目的基因在Lewis肺癌细胞上稳定表达，进一步研究可望在清除残余病灶、微小转移灶上发挥一定作用[12]。MUC-1粘蛋白是大多数NSCLC分泌的，它能大幅度降低机体的T细胞免疫反应。Biobira公司最近研制了一种新的疫苗，命名为BLP-25，而BLP-25就是以抗MUC-1粘蛋白和IL-2所构建的肺癌疫苗。此疫苗已进入Ⅱ期临床试验[13]。有人将经单疱病毒(Herpes simplex virus ，HSV)-1716感染的及未感染的Lewis肺癌细胞以不同的比例混合而成的瘤体种植于正常小鼠及严重免疫缺陷小鼠身上，结果提示HSV-1716可介导溶瘤效应而达到治疗的目的[14]。, http://www.100md.com(钟文昭、黄邵洪、吴一龙、谷力加、翁毅敏、冯卫能、程超)