肺癌疫苗的研究进展(3)
一、肿瘤抗原特异T细胞的免疫诱导
树突状细胞(dendritic cell,DC)是高度专职化的主要抗原递呈细胞，在诱导针对相关肿瘤抗原的高效、特异的T细胞应答中起到关键作用[19]。有报道瘤内DC浸润程度与降低远处转移、延长生存期有关，提示瘤DC 与肿瘤的发生、发展及预后密切相关[20]。DC不仅专职递呈抗原，也是天然的免疫佐剂，具有重要的免疫调节功能。有人认为经TAA致敏的DC实质上是一种新概念上的肿瘤疫苗[21]。李明松等培养DC 诱导CTL 抑制了HepG2裸鼠移植瘤细胞增殖从而抑制移植瘤生长[22]。而肿瘤肽pulsed DC已试用于临床癌症(黑色素瘤及某些其他肿瘤)患者的治疗。将DC与肺癌细胞融合，利用基因工程技术将肺癌抗原基因、细胞因子基因导入或修饰DC，而进行DC免疫、DC细胞治疗、DC免疫-基因治疗等，将成为新世纪肺癌肿瘤疫苗发展的方向之一。
二、进一步增强肿瘤免疫原性
, 百拇医药
T细胞在机体针对肿瘤的细胞特异性免疫中起关键作用。目前认为激活T细胞TCL，至少需要双重信号刺激。首先，T细胞TCR与肿瘤抗原结合形成第一信号；然后，由位于抗原递呈细胞表面的共刺激分子协助，提供第二信号。根据T细胞激活的共刺激学说，Guo等在研制出肿瘤细胞融合疫苗的基础上，随后报道用细胞因子和单克隆抗体修饰的肿瘤疫苗。先用INF-γ和TNF-α处理肿瘤细胞，使其细胞表面MHC 、粘附分子表达增加；后用抗肿瘤细胞抗原和TCD28的特异性单抗实现共刺激作用。经此修饰的肿瘤疫苗有效刺激了T细胞免疫，可保护机体免受肿瘤细胞的攻击，并可治疗已有的肿瘤[23]。因此，增强T细胞与肺癌细胞的相互作用、进一步促进CD28-B7的共刺激效应、肺癌相关抗原基因的转导等技术的联合应用，将互相协同、扬长避短，构建具有更好的免疫效应的肺癌疫苗。
三、肽疫苗
随着对抗原处理和提呈过程的了解，为肽疫苗的研制提供了理论依据。现认为肿瘤抗原的提呈必须先在抗原递呈细胞的胞内降解为短肽，与MHC 分子结合，最后形成肽-MHC-TCR复合物提呈在细胞表面给T细胞所识别。肽疫苗主要包括癌基因、抑癌基因突变肽疫苗和病毒相关疫苗。已有人合成癌基因、抑癌基因突变肽疫苗，实验显示能被抗原递呈细胞所呈递，在动物模型中激发有效的免疫效应。构建p21突变肽、EGFRγ突变肽、 Her2/neu肽等疫苗，可能对肺癌的防治有一定的价值。另外，对单克隆抗独特型抗体的内影像mRNA的序列分析，可明确抗原复制品的关键序列。构建与此序列相对应的肽疫苗，能产生针对TAA的主动免疫[24]。
, 百拇医药
四、非特异性免疫治疗
最近，有报道一个关于牛分枝杆菌疫苗与化疗联合治疗NSCLC的Ⅱ期临床试验，结果提示疫苗的联合治疗对提高中位生存期及1年生存率有利；并已开始进入Ⅲ期临床试验[25]。
动物实验资料显示肺癌疫苗的治疗具有一定的抗肿瘤作用，但动物实验毕竟只限制于动物模型，其结果并不能生搬硬套于人体的治疗。人们寄极大期望于临床实验，但由于种种原因，肺癌疫苗的治疗尚处于探索和实验阶段。总之，随着日新月异的分子生物技术的发展，肺癌疫苗的研制覆盖了从分子水平到细胞水平等各个领域；肺癌疫苗的主动特异性免疫治疗，成为了抗肺癌治疗有前景的方法之一，为肺癌治疗增添了新的武器。但从客观上来讲，应该用理智、辨证的方式来对待肺癌疫苗这一"新生"事物，将主动特异性免疫治疗与外科手术、化学株了、放射治疗有机地结合起来，充分发挥综合治疗的优势，将成为一个大有可为的研究方向。, 百拇医药(钟文昭、黄邵洪、吴一龙、谷力加、翁毅敏、冯卫能、程超)
树突状细胞(dendritic cell,DC)是高度专职化的主要抗原递呈细胞，在诱导针对相关肿瘤抗原的高效、特异的T细胞应答中起到关键作用[19]。有报道瘤内DC浸润程度与降低远处转移、延长生存期有关，提示瘤DC 与肿瘤的发生、发展及预后密切相关[20]。DC不仅专职递呈抗原，也是天然的免疫佐剂，具有重要的免疫调节功能。有人认为经TAA致敏的DC实质上是一种新概念上的肿瘤疫苗[21]。李明松等培养DC 诱导CTL 抑制了HepG2裸鼠移植瘤细胞增殖从而抑制移植瘤生长[22]。而肿瘤肽pulsed DC已试用于临床癌症(黑色素瘤及某些其他肿瘤)患者的治疗。将DC与肺癌细胞融合，利用基因工程技术将肺癌抗原基因、细胞因子基因导入或修饰DC，而进行DC免疫、DC细胞治疗、DC免疫-基因治疗等，将成为新世纪肺癌肿瘤疫苗发展的方向之一。
二、进一步增强肿瘤免疫原性
, 百拇医药
T细胞在机体针对肿瘤的细胞特异性免疫中起关键作用。目前认为激活T细胞TCL，至少需要双重信号刺激。首先，T细胞TCR与肿瘤抗原结合形成第一信号；然后，由位于抗原递呈细胞表面的共刺激分子协助，提供第二信号。根据T细胞激活的共刺激学说，Guo等在研制出肿瘤细胞融合疫苗的基础上，随后报道用细胞因子和单克隆抗体修饰的肿瘤疫苗。先用INF-γ和TNF-α处理肿瘤细胞，使其细胞表面MHC 、粘附分子表达增加；后用抗肿瘤细胞抗原和TCD28的特异性单抗实现共刺激作用。经此修饰的肿瘤疫苗有效刺激了T细胞免疫，可保护机体免受肿瘤细胞的攻击，并可治疗已有的肿瘤[23]。因此，增强T细胞与肺癌细胞的相互作用、进一步促进CD28-B7的共刺激效应、肺癌相关抗原基因的转导等技术的联合应用，将互相协同、扬长避短，构建具有更好的免疫效应的肺癌疫苗。
三、肽疫苗
随着对抗原处理和提呈过程的了解，为肽疫苗的研制提供了理论依据。现认为肿瘤抗原的提呈必须先在抗原递呈细胞的胞内降解为短肽，与MHC 分子结合，最后形成肽-MHC-TCR复合物提呈在细胞表面给T细胞所识别。肽疫苗主要包括癌基因、抑癌基因突变肽疫苗和病毒相关疫苗。已有人合成癌基因、抑癌基因突变肽疫苗，实验显示能被抗原递呈细胞所呈递，在动物模型中激发有效的免疫效应。构建p21突变肽、EGFRγ突变肽、 Her2/neu肽等疫苗，可能对肺癌的防治有一定的价值。另外，对单克隆抗独特型抗体的内影像mRNA的序列分析，可明确抗原复制品的关键序列。构建与此序列相对应的肽疫苗，能产生针对TAA的主动免疫[24]。
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四、非特异性免疫治疗
最近，有报道一个关于牛分枝杆菌疫苗与化疗联合治疗NSCLC的Ⅱ期临床试验，结果提示疫苗的联合治疗对提高中位生存期及1年生存率有利；并已开始进入Ⅲ期临床试验[25]。
动物实验资料显示肺癌疫苗的治疗具有一定的抗肿瘤作用，但动物实验毕竟只限制于动物模型，其结果并不能生搬硬套于人体的治疗。人们寄极大期望于临床实验，但由于种种原因，肺癌疫苗的治疗尚处于探索和实验阶段。总之，随着日新月异的分子生物技术的发展，肺癌疫苗的研制覆盖了从分子水平到细胞水平等各个领域；肺癌疫苗的主动特异性免疫治疗，成为了抗肺癌治疗有前景的方法之一，为肺癌治疗增添了新的武器。但从客观上来讲，应该用理智、辨证的方式来对待肺癌疫苗这一"新生"事物，将主动特异性免疫治疗与外科手术、化学株了、放射治疗有机地结合起来，充分发挥综合治疗的优势，将成为一个大有可为的研究方向。, 百拇医药(钟文昭、黄邵洪、吴一龙、谷力加、翁毅敏、冯卫能、程超)